埃索美拉唑合成工艺及资料

原料+片剂 化药6+6 类 规 格： 20mg；40mg 一、专利情况： 埃索美拉唑（Esomeprazole）美国专利到期时间2014 年。 二、项目简介 1、原研厂家: 阿斯利康制药有限公司 2、作用类别: 纯左旋异构体质子泵抑制剂（PPI），通过阻断胃酸产生的最终步骤来达到愈合胃酸引起的胃食管粘膜损害。 世界市场上销售的奥美拉唑是由各50%的两个异构体组成的消旋化合物OPZ（Losecò），瑞典AstraZeneca公司的消旋OPZ的专利至2002年截止。AstraZeneca公司为扩展抗溃疡药OPZ的专利保护和产品寿命周期，从1987年起开始对OPZ进行手性药物的分离，90年代早期解决了旋光选择性合成工艺，通过微生物学和酶的方法合成了单一异构体，并单独为OPZ的(S)-异构体申请了专利，即通用名埃索美拉唑（esomeprazole），成为全球第一个异构体质子泵抑制剂（I-PPI），并以商品名Nexiumò（耐信）在1999年批准为新药，由于其药代动力学的特点，治疗胃食管反流病（GERD）优于目前已有的4种PPI，该产品已于2001年批准在美国和欧洲主要国家上市。于2003年在我国内上市，并于2004年11月进入了全国医保目录，市场得到启动。 三、药理类型及作用机制 1、药理毒理 药效学特性埃索美拉唑是奥美拉唑的S－异构体,通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌,为壁细胞中质子泵的特异性抑制剂。 2、作用部位和机理 埃索美拉唑呈弱碱性,在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式,从而抑制该部位的H+/K+－ATP酶(质子泵),对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。 3、对胃酸分泌的影响 口服埃索美拉唑20mg和40mg后,在1小时内起效。重复给以20mg每天1次连续5天,在第5天服药后6-7小时测量,五肽胃泌素刺激引起的平均高峰泌酸量降低90%。 症状性GERD患者每天口服埃索美拉唑20mg和40mg,5天后24小时胃内pH>4的时间平均值分别为13小时和17小时。维持胃内pH>4的时间至少8小时、12小时和16小时的患者比例在埃索美拉唑20mg时分别为76%、54%和24%;在40mg时分别为97%、92%和56%。进食对埃索美拉唑降低胃内酸度的效应无显著影响。 抑制胃酸的治疗效果反流性食管炎患者服用埃索美拉唑40mg4周的愈合率约为78%,8周后为93%。 埃索美拉唑20mg,1日2次与适当的抗菌药物联用治疗1周后,幽门螺杆菌的根除率约为90%。1周根除治疗后,对没有并发症的十二指肠溃疡患者无需再单用抑酸剂作愈合溃疡和消除症状的后续治疗。 与抑制胃酸相关的其他效应使用抗酸药物治疗期间,胃酸分泌减少会导致血清胃泌素增高。在长期使用抗酸药物治疗期间,有报道胃腺囊肿的发生率有一定程度的增多。这些改变是显著地抑制泌酸后的生理性反应,其性质为良性,并视为可逆性的。 4、毒理研究 基于常规的多次用药毒性、基因毒性和生殖毒性研究,临床前的相关研究没有显示埃索美拉唑对人类有特殊的危害。用消旋混合物在大鼠中的致癌研究发现了胃的ECL细胞增生和类癌。在大鼠中对胃的这些效应是由于持续、显著的高胃泌素血症的结果。后者继发于胃酸产生的减少,见于长期使用胃酸分泌抑制剂后的大鼠。 四、药代动力学 吸收与分布埃索美拉唑对酸不稳定,口服采用肠溶衣颗粒。体内转化为R-异构体的量可以忽略。埃索美拉唑吸收迅速,口服后约1-2小时血浆浓度达到高峰。单剂量40mg给药后的绝对生物利用度为64%,而每日1次重复给药后的绝对生物利用度为89%。 代谢与排泄埃索美拉唑完全经细胞色素P450酶系统(CYP)代谢。埃索美拉唑的大部分代谢依靠多形性的CYP2C19,生成埃索美拉唑的羟化物和去甲基代谢物。剩余部分依靠另一特殊异构体CYP3A4代谢生成埃索美拉唑砜,后者为血浆中的主要代谢物。 五、临床与市场 在人体实验中，分别给志愿者服用15mg左旋体（埃索美拉唑）、奥美拉唑和右旋体，观察7天。血浆浓度和时间曲线显示，埃索美拉唑的曲线下面积（AUC）大于奥美拉唑，后者又大于右旋体，而AUC是疗效的决定性因素。埃索美拉唑对酸分泌的抑制作用为90.7％，奥美拉唑为64.5％，而右旋体为25.3％。另外，PPI的主要代谢酶CYP2C19可分为快、慢代谢两种。快代谢者的药物AUC往往偏低，而慢代谢者的药物血浆浓度则较高。对于依赖CYP2C19代谢的药物而言，在快、慢代谢者中代谢变异较大。但是研究表明，埃索美拉唑由于其代谢途径的改善（通过CYP3A4代谢增加），个体变异很小，因此其疗效具有很好的可预测性。 生物利用度和转运到壁细胞的研究显示，与同等剂量奥美拉唑相比，埃索美拉唑经肝脏细胞色素P450酶系统代谢后所保留的有效成分更多，因此到达壁细胞的有效成分也更多。 埃索美拉唑使胃内pH＞4的时间更长 对胃内pH＞4持续时间与反流性食管炎愈合率的研究结果表明，24小时内pH＞4的时间持续越长，8周后愈合的患者数量越多。口服不同的药物5天，胃内24小时内pH＞４持续时间由长至短依次为：埃索美拉唑 40mg、奥美拉唑40mg、兰索拉唑30mg、泮托拉唑40mg和雷贝拉唑20mg。说明埃索美拉唑40mg的抑酸作用比其他质子泵抑制剂更强。临床试验也充分证实了埃索美拉唑40mg出色的pH控制能力。 埃索美拉唑是目前唯一的Ｉ－PPI 目前除阿斯利康公司研发的第1个PPI——奥美拉唑以外的其他消旋PPI中，泮托拉唑的两种异构体非常相似，体内外研究显示无差异；兰索拉唑和雷贝拉唑异构体的研究正在进行中。埃索美拉唑是从成千上万化合物中脱颖而出的、满足了各方面需求的、唯一的单一异构体质子泵抑制剂。 20世纪80年代是H2受体阻滞剂广泛应用的10年，20世纪90年代是PPI广泛应用的10年，新千年则将是全新的Ｉ－PPI——埃索美拉唑广泛应用的时代。耐信是英文单词New和millennium构成的，预示耐信是新千年全新的划时代药物。 六、研发进度： 我公司目前已完成该项目合成工艺的中试放大研究，符合英国和美国药典标准。最大单杂小于0.1%。成本3500元左右。钠盐包括成盐为三步反应。埃索美拉唑镁三水合物包括成盐为四步反应。本工艺以2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑为原料，经缩合，不对称氧化等四步反应合成埃索美拉唑镁。原料成本为3500元每公斤左右。产品符合美国药典和英国药典标准。最大单杂小于0.1%。