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桐晖药业 -提供原料药、杂质对照品、进口药品注册代理、致力于为客户提供一站式整体解决方案，服务热线:020-6639 2416中文名称：盐酸缬更昔洛韦杂质1英文名：Valganciclovir hydrochloride impurities1CAS号：897937-73-4分子式：C19H31N7O6分子量：453.5
桐晖药业 -提供原料药、杂质对照品、进口药品注册代理、致力于为客户提供一站式整体解决方案，欢迎咨询。中文名称：伐昔洛韦EP杂质A(更昔洛韦EP杂质F)（阿昔洛韦系统适用性A对照品）（阿昔洛韦EP杂质B）英文名：Vaciclovir EP Impurity A (Ganciclovir EP Impurity F) (Acyclovir Systemic Suitability A Control) (Acyclovir EP Impurity B)CAS号：73-40-5分子式：C5H5N5O分子量：151.13
产品名称：盐酸缬更昔洛韦英文名：VALGANCICLOVIR HYDROCHLORIDE剂型规格：片剂：0.45g适应症：适用于治疗获得性免疫缺陷综合症（AIDS）患者的巨细胞病毒（CMV）视网膜炎；及预防高危实体器官移植患者的CMV感染。科室：传染科性病科家数：片剂：1进产品优势：更昔洛韦原研药由罗氏（Roche）研发，用于治疗和抑制免疫减弱患者威胁生命或威胁视力的CMV感染，包括AIDS患者和器官移植或肿瘤化疗的医源性免疫抑制患者，也用于治疗眼表浅单纯疱疹感染。该药与利托那韦及其它抗逆转录病毒药物联合使用，用于治疗成人及16岁以上青少年的免疫缺陷病毒（HIV-1）感染。进口原料，支持绑定申报。原料来源：印度备案状态：A其它盐酸缬更昔洛韦相关介绍1成份本品主要成分为盐酸缬更昔洛韦。其化学名称为：1.L-缬氨酸，-2[(2-氨-1，6-二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羟-丙酯，单盐酸盐。 其结构式为： 分子式：C 12H 22N 6O 5·HCl 分子量： 390.832性状本品为粉红色卵圆形薄膜衣片。3适应症盐酸缬更昔洛韦片适用于治疗获得性免疫缺陷综合症（AIDS）患者的巨细胞病毒（CMV）视网膜炎。盐酸缬更昔洛韦片适用于预防高危实体器官移植患者的CMV感染。4规格0.45g(以缬更昔洛韦计)。5用法用量注意----避免药物过量的基本要求是严格按推荐剂量给药。 标准剂量 盐酸缬更昔洛韦片口服给药，应与食物同服（参见药代动力学，吸收）。盐酸缬更昔洛韦片被迅速大量的转化成更昔洛韦。以更昔洛韦测定的盐酸缬更昔洛韦片的绝对生物利用度比更昔洛韦胶囊高10倍，因此应严格遵守以下的盐酸缬更昔洛韦片用量和用法说明（参见注意事项和药物过量）。 成年患者 CMV视网膜炎的诱导治疗 对于活动性CMV视网膜炎病人，推荐剂量是900mg（两个450mg片）每天两次，服21天。延长诱导治疗可能增加骨髓毒性的危险性（参见注意事项）。 CMV视网膜炎的维持治疗 在诱导治疗后，或对于非活动性CMV视网膜炎患者，推荐剂量是900mg（两个450mg片剂）每天一次。视网膜炎恶化的患者可重复诱导治疗（参见诱导治疗）。 移植患者 CMV感染的预防 对于肾脏移植患者，推荐剂量是 900mg（两片450mg 的片剂），每天一次，从移植后10 天内开始，直至移植后200 天。对于已接受肾脏以外的实体器官移植的患者，推荐剂量是900mg（两片450mg 的片剂），每天一次，从移植后10 天内开始，直至移植后100 天。 特殊剂量指南 肾功能不全患者 应密切检测血清肌酐或肌酐清除率水平。对于成年患者应按照下表所示根据肌酐清除率调整 剂量（参见特殊人群的药代动力学和注意事项）。 表1：肾功能不全患者片剂服用剂量 CrCI(ml/min) 诱导剂量 维持剂量/预防剂量 ≥60 900mg 每天2次 900mg 每天1次 40-59 450mg 每天2次 450mg 每天1次 25-39 450mg 每天1次 450mg 每2天1次 10-24 450mg 每2天1次 450mg 每周2次 ＜10 不推荐 不推荐 可按下面公式可根据血清肌酐估算肌酐清除率： (140-年龄)×体重(kg) 男性的肌酐清除率= ------------------------- 72×（0.011×血清肌酐(μmol/l)） 女性肌酐清除率=男性肌酐清除率×85% 进行血液透析的病人 对于进行血液透析的患者(CrCl[ 10 ml/min) ， 无法给出推荐剂量。因此盐酸缬更昔洛韦片不能用于此类患者(参见特殊人群的药代动力学和注意事项)。 重度白细胞减少，中性粒细胞减少，贫血，血小板减少和全血细胞减少的病人 盐酸缬更昔洛韦片 (和更昔洛韦)治疗的病人有发生严重白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、 全血细胞减少、骨髓抑制和再生障碍性贫血的病例。如果中性粒细胞绝对计数少于500个/μl，或血小板计数少于25，000个/μl， 或血红蛋白少于 8 g/dl， 都不能开始盐酸缬更昔洛韦片的治疗（参见警告，注意事项和不良反应）。6不良反应从临床试验中获得的经验 有关盐酸缬更昔洛韦片的使用经验 缬更昔洛韦是更昔洛韦的前体药物，口服后迅速转化成更昔洛韦。因此已知的与更昔洛韦有关的不良反应预计也会在应用盐酸缬更昔洛韦片时发生。所有在盐酸缬更昔洛韦片临床研究中观察到的不良事件在应用更昔洛韦时也都曾观察到。 AIDS患者CMV视网膜炎的治疗 在每组79例病人参加的随机应用缬更昔洛韦或静脉内更昔洛韦治疗28天（21天诱导治疗，7天维持治疗）的临床试验中，两组的安全性数据有可比性。报告最多的不良事件是腹泻、中性粒细胞减少和发热。在口服缬更昔洛韦治疗组中，腹泻、口腔念珠菌病、头痛和疲乏报告较多；而在更昔洛韦静脉制剂治疗组中，恶心和注射部位相关事件报告较多（见表2）。 表3所示的为发生率35%的不良事件， 不论严重程度和是否与药物有关。数据来源于接受盐酸缬更昔洛韦片治疗的CMV视网膜炎或实体器官移植患者的临床试验。 与表3 相关的信息来源于两个临床试验（n=370），研究对象为接受盐酸缬更昔洛韦片900mg每天二次诱导治疗或900mg每天一次维持治疗的CMV视网膜炎的病人。这些病人中有约65%接受缬更昔洛韦治疗超过9个月（最长时间为30个月）。 两个临床试验中（n=370），不论严重性和是否与药物有关，在盐酸缬更昔洛韦片治疗组报告最多的不良事件（占患者的% ）为腹泻（38%），发热（26%），恶心（25%），中性粒细胞减少（24%）和贫血（22%）。不良事件大多数为轻度或中度。不论严重程度如何，研究者报告最多的与盐酸缬更昔洛韦片有关（包括有关，可能有关，可能无关）的事件是中性粒细胞减少（21%），贫血（14%），腹泻（13%）和恶心（9%）。 器官移植患者CMV感染的预防 表3 所示的为发生率≥5%的不良事件, 不论严重性和是否与药物有关，这组数据来源于一个临床试验，实体器官移植患者接受缬更昔洛韦（n=244）或口服更昔洛韦（n=126），从移植后10 天内开始，直至移植后100 天，观察至停药后28 天。不论严重性和是否与药物有关，本临床试验中缬更昔洛韦片治疗组（n=244）报告最多的不良事件（患者的%）为腹泻（30%）、震颤（28%）、移植物排斥（24%）、恶心（23%）、头痛（22%）、下肢水肿（21%）、便秘（20%）、背痛（20%）、失眠（20%）、高血压（18%）和呕吐（16%）。这些不良事件也见于口服更昔洛韦患者，且发生率相似。大多数不良事件为轻到中度。 出现在实体器官移植的临床试验中（100 天给药方案）而未在CMV 视网膜炎的临床试验中出现的发生率≥2%的不良事件包括高血压（18%）、血肌酐升高（10%）和代谢紊乱（高血钾）（14%）和肝功能异常（9%）。这些不良事件的发生率与口服更昔洛韦相似，可认为反映了基础疾病的病情表现。 在接受治疗直至移植后100 天的实体器官移植患者中，不论严重性如何，研究者报告最多的与缬更昔洛韦片有关（包括可能无关、可能有关和很可能有关）的事件是白细胞减少（9%）、腹泻（7%）、恶心（6%）和中性粒细胞减少（5%）。 表 3：在CMV 视网膜炎或实体器官移植临床试验中接受缬更昔洛韦或更昔洛韦治疗，≥5%患者出现的不良事件的发生率 在三个临床试验中(n=614)，考虑与盐酸缬更昔洛韦片应用有关，但发生率不到5%的严重不良事件没有包含在以上两个表中, 如下列出: 血液和淋巴系统：全血细胞减少、骨髓抑制、再生障碍性贫血。 泌尿生殖系统：肾肌酐清除率下降。 出血并发症：与血小板减少有关的可能威胁生命的出血 中枢和周围神经系统：惊厥、精神异常、幻觉、意识模糊、易激动。 全身：缬更昔洛韦过敏反应。 报告与缬更昔洛韦相关的实验室异常如下表： 接受缬更昔洛韦治疗的CMV 视网膜炎患者发生重度粒细胞减少（ANC [500 /ul ）的比例（16%）高于实体器官移植后服用缬更昔洛韦（5%）或口服更昔洛韦治疗直至移植后100天的患者（3%）。与CMV 视网膜炎患者相比，实体器官移植后服用缬更昔洛韦或口服更昔洛韦治疗直至移植后100 天的患者血肌酐升高更明显。对于实体器官移植患者肾功能受损较常见。 在高危肾脏移植患者中，本品的总体安全性没有随预防周期增加至200 天而发生变化。 [u]更昔洛韦的经验[/u] 盐酸缬更昔洛韦片被迅速的转化成更昔洛韦。上面没有提到的有关更昔洛韦的不良事件如下： 胃肠系统紊乱：腹胀，胆管炎，消化不良，吞咽困难，呃逆，食管炎，大便失禁，胃肠胀气，胃炎，胃肠功能紊乱，胃肠道出血，口腔溃疡，胰腺炎，舌功能紊乱 全身：腹水，衰弱，细菌、真菌和病毒感染，出血，不适，粘膜疾病，疼痛，光敏反应，寒战，脓毒血症。 肝功能紊乱：肝炎，黄疸 皮肤和附属器：痤疮，秃发，脂溢性皮炎，皮肤干燥，出汗增多，荨麻疹 中枢和周围神经系统：做梦异常，健忘，焦虑，共济失调，昏迷，口干，情绪不稳定，运动过度综合征，张力亢进，性欲减退，肌阵挛，紧张，思睡，思维异常，震颤 肌肉-骨骼系统：肌肉骨骼疼痛，肌无力综合征 泌尿系统：血尿，阳痿，肾衰竭，尿频 代谢和营养：血碱性磷酸酶升高，血肌酸磷酸激酶升高，血糖降低，血乳酸脱氢酶升高，血镁降低，糖尿病，水肿，肝功能异常，低钙血症，低钾血症，低蛋白血症 特殊感觉：弱视，失明，耳痛，眼出血，眼痛，失聪，青光眼，味觉紊乱，耳鸣，视觉异常，玻璃体异常 血液和淋巴系统：嗜酸性粒细胞增多，白细胞增多，淋巴结病，脾肿大 心血管系统：心律失常（包括室性心律失常），血栓性深静脉炎，高血压，低血压，偏头痛，静脉炎，心动过速，血管扩张。 呼吸系统：胸膜渗出，鼻窦充血 [u]上市后的经验[/u] 更昔洛韦的经验 在以上各部分都没有提到的静脉和口服更昔洛韦上市后自发报告的不良事件，以下所列的是不能排除可能和更昔洛韦有关系的不良事件。由于盐酸缬更昔洛韦片被迅速的大量的转化为更昔洛韦，这些不良事件也可能在服用盐酸缬更昔洛韦片时发生。 · 过敏反应 · 男性生育能力下降 上市后报告的不良事件与盐酸缬更昔洛韦片和更昔洛韦临床试验中观察到的不良事件是一致的。7禁忌已知对缬更昔洛韦、更昔洛韦或药品中任何其他成分有过敏反应的病人不能应用盐酸缬更昔洛韦片。由于盐酸缬更昔洛韦片与阿昔洛韦（aciclovir）和伐昔洛韦（valaciclovir）的化学结构相似，这些药物之间可能存在交叉过敏反应。 警告 在动物实验中发现更昔洛韦有致突变、致畸、致精子生成缺乏和致癌作用。因此盐酸缬更昔洛韦片也被认为在人体有潜在的致畸和致癌作用，可能引起先天缺陷和肿瘤（参见保存和处理）。盐酸缬更昔洛韦片也被认为可能引起暂时的或永久的精子生成抑制（参见临床前安全性数据，妊娠和不良反应）。 盐酸缬更昔洛韦片 (或更昔洛韦)治疗的病人有发生过严重白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、 血小板减少、 全血细胞减少、骨髓抑制和再生障碍性贫血的病例。如果中性粒细胞绝对计数少于500个/mL，或血小板计数少于25，000个/mL， 或血红蛋白少于8克/dl， 都不能开始盐酸缬更昔洛韦片的治疗（参见剂量调整指南、注意事项和不良反应）。 不推荐在儿童中应用盐酸缬更昔洛韦片（参见特殊剂量指南）。8注意事项以更昔洛韦测定的盐酸缬更昔洛韦片的绝对生物利用度比更昔洛韦胶囊高10倍。盐酸缬更昔洛韦片不能1：1的代替更昔洛韦胶囊。以前应用更昔洛韦胶囊要改用盐酸缬更昔洛韦片片剂的病人，应被告知：如果服用超过处方剂量的盐酸缬更昔洛韦片，有药物过量的危险。（参见用量用法，药物过量）。 在治疗过程中建议监测全血细胞计数和血小板计数。有严重白细胞减少，中性粒细胞减少，贫血和/或血小板减少的病人，建议采用血细胞生长因子治疗和/或考虑暂停服药（参见特殊剂量指南和不良反应）。 对肾功能不全的病人，需要按照肌酐清除率调整剂量（参见特殊剂量指南和特殊人群的药代动力学）。 对已进行血液透析的病人（CrCl [10ml/min），建议使用更昔洛韦静脉制剂(而不是盐酸缬更昔洛韦片)，并按照已批准的更昔洛韦处方信息上的剂量下调公式计算剂量(参见特殊剂量指南和特殊人群的药代动力学)。 应用盐酸缬更昔洛韦片和/或更昔洛韦后有报道出现惊厥、镇静、头晕、共济失调，和/或精神错乱。如果这些情况发生，可能会影响需要精力集中的活动，包括病人驾驶汽车和操作机器的能力。 在合用亚胺培南-西司他丁（泰能）和更昔洛韦的病人中有发生惊厥的报道。盐酸缬更昔洛韦片不应该与泰能合用，除非可能获得的益处高于潜在的危险性（参见药物相互作用）。 齐多夫定（Zidovudine）和盐酸缬更昔洛韦片单独应用都有可能引起中性粒细胞减少和贫血。有些病人可能不能耐受全量合用这两种药（参见药物相互作用）。 在与盐酸缬更昔洛韦片合用时，去羟肌苷（Didanosine）的血浆浓度可能会升高；因此应密切监测病人的去羟肌苷毒性（参见药物相互作用）。 合用盐酸缬更昔洛韦片和其他已知有骨髓抑制或与肾功能不全有关的药物时，会导致毒性增加（参见药物相互作用）。9孕妇及哺乳期妇女用药由于缬更昔洛韦快速的大量转化成更昔洛韦，还没有重复进行其生殖毒性的研究。在动物实验中，更昔洛韦引起生育能力下降和致畸作用。 建议育龄妇女在治疗期间采用有效的避孕措施。男性病人建议在盐酸缬更昔洛韦片治疗期间和停药后至少90天采用屏障式避孕（参见临床前安全性数据）。 还没有人类妊娠期间的盐酸缬更昔洛韦片安全性数据。妊娠妇女应避免应用盐酸缬更昔洛韦片，除非药物对母亲的益处远远超过对胎儿的潜在危害。 还没有研究过缬更昔洛韦或更昔洛韦对围产期和产后的影响，但是必须考虑到更昔洛韦可能分泌到乳汁中从而引起婴儿严重的不良反应。因此，在考虑盐酸缬更昔洛韦片对哺乳母亲带来可能的益处的时候，应该决定中断用药或中断哺乳。10儿童用药无此类患者的安全性和有效性资料。不推荐盐酸缬更昔洛韦片用于儿童，因为盐酸缬更昔洛韦片在此类患者中的药代动力学特点尚未建立。（参见注意事项）11老年用药无此类患者的安全性和有效性资料。12药物相互作用与盐酸缬更昔洛韦片的药物相互作用 在原位大鼠小肠的渗透性模型研究表明，缬更昔洛韦与伐昔洛韦，去羟肌苷，奈非那韦，环孢菌素，奥美拉唑和吗替麦考酚酯没有相互作用。 盐酸缬更昔洛韦片被代谢成为更昔洛韦，因此服用盐酸缬更昔洛韦片时也会出现与更昔洛韦相关的药物相互作用。 与更昔洛韦相关的药物相互作用 更昔洛韦的血浆蛋白结合率仅约为1～2%，所以不会出现竞争蛋白结合位点的相互作用。 亚胺培南-西司他丁（泰能） 合用更昔洛韦和亚胺培南-西司他丁有发生惊厥的报道。这两种药不应该合用，除非可能获得的益处远超过潜在的危险性（参见注意事项）。 丙磺舒 丙磺舒和口服更昔洛韦合用将导致肾脏对更昔洛韦的清除率有统计学意义的显著下降（20%），使机体对药物暴露显著增加（40%）。这些变化的作用机制为竞争性的肾小管分泌。因此对合用盐酸缬更昔洛韦片和丙磺舒的患者密切监测更昔洛韦的毒性。 齐多夫定 当口服更昔洛韦的患者合用齐多夫定时，齐多夫定的药时曲线下面积（AUC）稍有增加（17%），但有统计学意义。而且合用两药有使更昔洛韦血浓度降低的趋势，虽然无显著统计学意义。然而，由于齐多夫定和更昔洛韦都可能引起中性粒细胞减少和贫血，有些患者可能不能耐受这两种药全量合用（参见注意事项）。 地丹诺辛 当合用更昔洛韦（无论是静脉还是口服）时发现地丹诺辛的血浆浓度升高。更昔洛韦的口服剂量每日为3g 和6g 时，观察到地丹诺辛的药时曲线下面积（AUC）升高84～124%；同样更昔洛韦的静脉用药剂量为5 和10mg/kg/天时，观察到地丹诺辛的药时曲线下面积升高38～67%。这种升高不能以肾小管的竞争性分泌解释，因为地丹诺辛分泌的百分比也升高了。这种升高可能由于生物利用度升高或是由于代谢降低。更昔洛韦的血药浓度变化无显著临床意义。然而由于两药合用时地丹诺辛的血浆浓度升高，应密切监测患者地丹诺辛的毒性（参见注意事项）。 吗替麦考酚酯 基于单次口服推荐剂量的吗替麦考酚酯（MMF）和静脉应用更昔洛韦的研究结果，以及已知的肾功能不全对MMF和更昔洛韦药代动力学的影响，推测合用这两种药（有可能竞争肾小管分泌）会导致霉酚酸的葡糖酚酸（MPAG）浓度和更昔洛韦的浓度升高。推测霉酚酸（MPA）的药代动力学没有大的改变，因此MMF 的剂量不需要调整。肾功能不全的患者如果合用MMF和更昔洛韦时，应观察更昔洛韦的推荐剂量，并密切监测患者。 扎西他滨 扎西他滨使口服更昔洛韦的药时曲线下面积 AUC0-8 增加13%，评估的其他药代动力学参数无统计学显著变化。此外，合用口服更昔洛韦时虽然扎西他滨的清除速率常数稍有增加，但药代动力学特点在临床上无相关的显著变化。 司他夫定 当合用司他夫定和口服更昔洛韦时没有发现药代动力学参数有显著的相互作用。 甲氧苄啶 甲氧苄啶使口服更昔洛韦的肾清除率降低 16.3%，有统计学显著意义，并相应的使终末清除率显著下降和半衰期延长15%。然而这些变化在临床上未必有显著意义，因为AUC0-8 和Cmax不受影响。甲氧苄啶与更昔洛韦合用时，甲氧苄啶的药代动力学参数中唯一有统计学显著变化的是谷浓度Cmin 增加12%。然而这一变化未必有临床意义，无需调整剂量。 环孢霉素 通过比较环孢霉素的谷浓度，没有证据表明更昔洛韦的使用影响环孢霉素的药代动力学参数。然而，有证据表明在开始更昔洛韦治疗后最大血清肌酐值升高。 其他可能的药物相互作用 当更昔洛韦与其他已知有骨髓抑制作用的药物或跟肾功能不全有关的药物（如氨苯砜，戊烷脒，氟胞嘧啶，长春新碱，长春花碱，阿霉素，二性霉素B，核苷类似物和羟基脲）合用时，毒性可能会增加。因此，只有在益处远大于危险性时才考虑更昔洛韦和这些药物合用（参见注意事项）。13药物过量缬更昔洛韦过量的经验 一名肾功能不全的成人在应用至少10倍于相对应其病人肾功能受损程度(降低的肌酐清除率)的推荐剂量数天后，出现了致命的骨髓抑制（髓性再生障碍性贫血）。 推测过量的缬更昔洛韦也可能导致肾毒性增加（参见注意事项和用量用法）。对缬更昔洛韦过量病人，血液透析和水合作用可能有助于降低血药浓度（参见药代动力学，进行血液透析的病人）。 静脉内更昔洛韦过量的经验 临床试验中和上市后应用中都有静脉内更昔洛韦过量的报道。这些病例中有的没有报告不良事件。绝大多数病人有以下一个或几个不良事件： 血液学毒性：全血细胞减少，骨髓抑制，髓性再生障碍性贫血，白细胞减少，中性粒细胞减少，粒细胞减少 肝脏毒性：肝炎，肝功能异常 肾脏毒性：原有肾功能不全的病人血尿恶化，急性肾功能衰竭，肌酐升高 胃肠道毒性：腹痛，腹泻，呕吐 神经毒性：广泛的震颤，惊厥 特别注意 保存和处理 不能将片剂打破或粉碎。考虑到盐酸缬更昔洛韦片对人有潜在的致畸和致癌作用，在处理破损的片剂时应特别谨慎（参见警告）。避免皮肤或粘膜直接接触破损或粉碎的片剂。一旦发生，应使用肥皂水彻底冲洗皮肤，以大量清水冲洗眼睛。 稳定性 在包装所示的失效日期（EXP）以后不能应用本药品。储存注意事项见外包装。14药理毒理缬更昔洛韦是更昔洛韦的左旋缬氨酰酯(前体药物)，口服后被小肠和肝内的酯酶迅速转化成更昔洛韦。 更昔洛韦是一个合成的2’-脱氧鸟苷酸的类似物,它在体外和体内都可以抑制疱疹病毒的复制。敏感的人类病毒包括人类巨细胞病毒（HCMV），单纯疱疹病毒-1 和单纯疱疹病毒-2（HSV-1，HSV-2），人疱疹病毒-6，7，8（HHV-6，7，8），EB 病毒，水痘-带状疱疹病毒（VZV）和乙型肝炎病毒。 在巨细胞病毒（CMV）感染的细胞中，更昔洛韦首先被病毒的蛋白激酶UL97 磷酸化成单磷酸更昔洛韦，再被细胞内的蛋白激酶进一步磷酸化成三磷酸更昔洛韦，然后在细胞内被缓慢代谢。在移除细胞外的更昔洛韦后，观察到在HSV 或HCMV 感染的细胞中更昔洛韦的半衰期分别是18 小时和6~24 小时。由于磷酸化过程很大程度地依赖病毒的蛋白激酶，所以更昔洛韦的磷酸化优先发生在被病毒感染的细胞中。 更昔洛韦抑制病毒的活性主要通过抑制病毒DNA 的合成：（a）竞争性抑制病毒DNA 聚合酶，使三磷酸脱氧鸟苷酸不能结合到DNA 上，（b）三磷酸更昔洛韦结合到病毒DNA 上使病毒DNA链的延长终止或受限制。在体外更昔洛韦对CMV抗病毒作用的IC50范围为0.08μM（0.02ug/ml）到14μM（3.5ug/ml）。 药效学 临床上盐酸缬更昔洛韦片的抗病毒作用通过治疗AIDS患者合并新诊断的视网膜炎得到证实（临床研究WV15376）。应用盐酸缬更昔洛韦片治疗四周后CMV 病毒的检出率从研究入组是的46%（32/69）降低到7%（4/55）。 CMV视网膜炎的临床疗效： 在感染 CMV 视网膜炎的爱滋病（AIDS）患者中进行的盐酸缬更昔洛韦片的临床研究表明，盐酸缬更昔洛韦片和静脉注射更昔洛韦对CMV 视网膜炎的诱导治疗疗效相当。 研究中，新诊断的CMV 视网膜炎患者随机分配到盐酸缬更昔洛韦片组或静脉更昔洛韦组进行诱导治疗。在第四周时两组中CMV 视网膜炎有进展的患者比例相同。 在诱导治疗后，该研究中的两组患者都继续接受盐酸缬更昔洛韦片每天900mg 的维持治疗。在分别接受盐酸缬更昔洛韦片或静脉更昔洛韦诱导治疗后用盐酸缬更昔洛韦片维持治疗的患者中，从随机到CMV 视网膜炎进展的平均时间（中位时间）分别为226（160）天和 219（125）天。 口服盐酸缬更昔洛韦片可以达到使用静脉更昔洛韦推荐剂量给药后相似的机体更昔洛韦暴露水平，这在CMV 视网膜炎的治疗中是有效的。更昔洛韦的药时曲线下面积（AUC）与CMV 视网膜炎进展的时间相关。 移植后 CMV病毒感染的预防 在心脏、肝脏和肾脏移植后 CMV 易感（D+/R-）高危患者中进行了双盲双模拟的活性对照临床试验，患者在移植后的10 天内开始服用盐酸缬更昔洛韦片（900mg 一天一次）或更昔洛韦（1000mg 一天三次），直到移植后100 天。研究疗效委员会判断的CMV 感染包括CMV综合征和组织浸润性感染，在移植后的6 月内CMV 感染发生率在盐酸缬更昔洛韦片组（n=239）为12.1%，在口服更昔洛韦组（n=125）为15.2%。盐酸缬更昔洛韦片组停止预防治疗后（100 天后）发生的CMV 感染病例绝大多数晚于更昔洛韦组。在移植后的6 月内急性排斥反应的发生率在盐酸缬更昔洛韦片组为29.7%，在口服更昔洛韦组（n=125）为36.0%。 延长本品对 CMV 的预防治疗直至移植后200 天的研究证实，对于高危肾脏移植患者在移植后前12 个月内预防CMV 感染，200 天的给药方案优于100 天的给药方案。 对326 例肾脏移植后CMV 易感（D+/R-）高危患者进行双盲的安慰剂对照试验来评估本品预防CMV 由移植后100 天延长至200 天的疗效和安全性。患者按照1:1 随机分组，一组接受本品（900mg，每天1 次）从移植10 天内直至移植后200 天的治疗，另一组接受本品（900mg，每天1 次）从移植10 天内直至移植后100 天的治疗以及随后的100 天安慰剂治疗。 患者在移植后前 12 个月内发生CMV 感染的比例，见表6。 1 CMV 感染是指具有CMV 综合征或组织浸润性感染。 2 确诊CMV 感染是指临床确诊的CMV 感染。 如果没有第52 周评估或者在此时间点之前没有确诊CMV感染，病人就被假定为CMV感染。 移植后12 个月的移植物存活率，在100 天给药方案为98.1%（160/163），200 天给药方案为98.2%（152/155）。移植后12 个月活检证实的急性排斥发生率，100 天给药方案为17.2%（28/163），200 天给药方案为11.0%（17/155）。 病毒耐药性 长时间使用盐酸缬更昔洛韦片后，更昔洛韦单磷酸化的病毒蛋白激酶基因（UL97）或病毒的DNA 聚合酶基因（UL54）可发生选择性的突变，从而使病毒对更昔洛韦发生耐药性。含有UL97 基因突变的病毒只对更昔洛韦耐药，而含有UL54 基因突变的病毒对其他类似作用机制的抗病毒药有交叉耐药性，反之亦然。 CMV视网膜炎的治疗 某一个临床研究中入组了 148例CMV视网膜炎的患者，通过分离出的多形核白细胞（PMNL）进行CMV 的基因分型，结果显示在用盐酸缬更昔洛韦片治疗3，6，12 和18 个月后分别有2.2%，6.5%，12.8%和15.3%发生了UL97 变异。 移植后 CMV病毒感染的预防 收集移植后 100 天和移植后6 月内出现可疑CMV 感染时的PMNL 进行CMV 的基因分型来研究病毒耐药性。随机服用缬更昔洛韦的245 例患者中有198 例移植后100 天的样本进行检验，未发现更昔洛韦耐药突变。在口服更昔洛韦的对照组103 例样本中有2 例更昔洛韦耐药突变（1.9%）。 随机服用缬更昔洛韦的245 例患者中有50 例可疑CMV 感染患者的样本进行检验，未发现耐药突变。在口服更昔洛韦的对照组125 例患者中29 例可疑CMV 感染患者的样本中有2例耐药突变，耐药发生率为6.9%。 临床前安全性数据 缬更昔洛韦和更昔洛韦在小鼠淋巴瘤细胞中有致突变作用，在哺乳动物细胞中有致染色体畸变作用。这些结果与更昔洛韦对小鼠的致癌作用是一致的。缬更昔洛韦与更昔洛韦一样，也有潜在的致癌性。 由于缬更昔洛韦被迅速的大量的转化成更昔洛韦，目前还没有重复进行缬更昔洛韦生殖毒性的研究。对生殖毒性的警惕适用于这两个药物（见警告）。更昔洛韦影响动物生殖能力并对动物有致畸作用。 动物全身应用治疗剂量以下的更昔洛韦就会发生精子生成缺乏，基于这个研究结果，更昔洛韦（和缬更昔洛韦）也认为可能抑制人类精子的生成。 在体外的人胎盘模型研究表明，更昔洛韦可透过胎盘，简单扩散是主要的转运机制。转运过程在1～10mg/ml 浓度范围内不会饱和，可通过被动弥散。15药代动力学缬更昔洛韦的药代动力学特点在AIDS并有CMV视网膜炎的病人、HIV和CMV血清阳性的病人中进行评价。 服用缬更昔洛韦后决定机体更昔洛韦暴露量的参数是生物利用度和肾脏功能。服用缬更昔洛韦后更昔洛韦的生物利用度在各种研究人群中是相似的。心脏、肝脏和肾脏移植患者根据肾脏功能调整方案口服缬更昔洛韦后机体更昔洛韦暴露量相似。 吸收 缬更昔洛韦是更昔洛韦的前体药物，能很好地从胃肠道吸收并快速在小肠壁和肝内代谢成更昔洛韦。从缬更昔洛韦转化来的更昔洛韦的绝对生物利用度大约60%。缬更昔洛韦的全身分布少而且是一过性的，24小时曲线下面积AUC24和峰浓度（Cmax）分别仅为更昔洛韦的1%和3%。 口服盐酸缬更昔洛韦片450～2625mg的剂量与AUC的比例关系只是在进食情况下研究的。当与食物同服900mg推荐剂量的盐酸缬更昔洛韦片时，以更昔洛韦测定的平均AUC24和Cmax都增大了，分别为约 30%和约14%。因此建议盐酸缬更昔洛韦片与食物同服（参见用量用法）。 分布 由于缬更昔洛韦迅速转化成更昔洛韦，未测定盐酸缬更昔洛韦片的蛋白结合率。更昔洛韦的浓度在0.5～51μg/ml时血浆蛋白结合率是1～2%，静脉给药后更昔洛韦的稳态分布容积是0.680±0.161/kg。 代谢 缬更昔洛韦快速水解成更昔洛韦；没有发现其他的代谢产物。口服1000mg放射标记的更昔洛韦后，在粪便或尿中以放射活性检测到的代谢产物不超过1～2%。 清除 口服盐酸缬更昔洛韦片后，盐酸缬更昔洛韦片清除的主要途径是肾脏排泄，方式为肾小球滤过和肾小管主动分泌更昔洛韦。更昔洛韦通过肾清除占全身清除的81.5±22%。 特殊人群的药代动力学 肾功能不全病人 肾功能下降导致从 缬更昔洛韦转化来的更昔洛韦的清除下降，从而终末半衰期相应延长。因此，对肾功能不全的病人需要调整剂量（参见特殊剂量指南和注意事项）。 进行血液透析的病人 对于接受血液透析的病人（肌酐清除率CrCl[10ml/min），建议应用更昔洛韦静脉制剂（而不是盐酸缬更昔洛韦片）。这是因为这些病人的盐酸缬更昔洛韦片所需单次剂量小于本药的片剂剂量450mg（参见特殊剂量指南和注意事项）。在透析过程开始时体内的更昔洛韦大约一半都将在透析中被清除。平均透析中半衰期和平均透析间半衰期估计分别为 3.47小时和51.0小时。 肝功能不全病人 一个开放的4组交叉试验（n=28）研究了盐酸缬更昔洛韦片在稳定的肝移植病人中的药代动力学。单剂与食物同服900mg盐酸缬更昔洛韦片后，更昔洛韦的绝对生物利用度约为60%，与从其他人群中获得的数值一致。以更昔洛韦测定的AUC0-24与静脉5mg/kg更昔洛韦给药的肝移植病人相当。16贮藏本品应贮存于30℃以下。 药品应存放于小孩接触不到处。17包装一瓶装， 60片/瓶。18有效期36个月。19执行标准进口药品注册标准：JX20030289
详细内容：桐晖药业 -提供原料药、参比制剂、杂质对照品、进口药品注册代理、致力于为客户提供一站式整体解决方案，欢迎来电咨询中文名称：盐酸缬更昔洛韦片英文名：Valganciclovir Hydrochloride Tablets/Valcyte规格：0.45g(以缬更昔洛韦计)持证商：Roche Pharma (Schweiz)Ltd./CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH备注1：原研进口备注2：增加变更后上市许可持有人CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH剂型：片剂
详细内容：桐晖药业 -提供原料药、参比制剂、杂质对照品、进口药品注册代理、致力于为客户提供一站式整体解决方案，欢迎来电咨询中文名称：注射用更昔洛韦英文名：Ganciclovir For Injection/Cymevene、Cymevan、Citovirax、Cymeven i.v.规格：0.5g（以更昔洛韦计）持证商：CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH/ Neon Healthcare Ltd.备注1：未进口原研药品备注2：欧盟上市剂型：注射剂
