【药辅新品】克罗米通 & “土”系列辅料——局部外用制剂一致性评价的选择

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#膨润土1个
#硅酸镁铝1个
#克罗米通1个
#高岭土1个
#白陶土1个

局部作用、局部起效的皮肤外用制剂，是药物分类与管理中的重要分支，主要分为处方药和非处方药（OTC） 两大类。2016年3月原国家食品药品监督管理总局在《关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》中明确提出，按新注册分类申报的注册分类4的仿制药应与原研药的质量与疗效达到一致。根据2018年7月发布的《关于“新注册分类的皮肤外用仿制药的技术评价要求”公开征求意见的通知》处方工艺技术要求：一般认为，仿制药与参比制剂的辅料种类及用量（Q1和Q2）的一致，会有助于产品质量与疗效一致性的评价。故建议申请人通过查阅参比制剂说明书、专利、文献或适当的处方解析手段（如逆向工程等），对参比制剂处方进行解析，并在此基础上对处方进行合理的开发，以保证仿制品与参比制剂原辅料的种类及用量尽可能一致。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%。需注意关注辅料对皮肤透过作用的影响，如基质特性、亲脂性溶媒、表面活性剂对皮肤角质层细胞通透性的影响等。对于处方中添加了透皮吸收促进剂的产品，应着重考察透皮吸收促进剂的选择依据、用量筛选，并提供相应的安全性依据。必要时结合临床评价其添加的合理性和必要性。

克罗米通CAS No.: 483-63-6 Crotamiton BP/EP/USP

R药用 克罗米通（Crotamiton）无色至淡黄色油状液体；微臭；在低温下可部分或全部固化。作为杀螨剂、止痒剂的API用于抗疥螨药，以及治疗疥疮、皮肤骚痒药。

辅Topical Pharma Excipients 克罗米通CDE登记号即将公示！作为药用辅料可在洛索洛芬钠凝胶贴膏中作为溶解剂、促渗透剂。同时具有轻微的局麻效果，有一定的止痒作用。同时，其辅料功能，还应用于吲哚美辛、二氟泼尼酯、酮康唑、氟比洛芬、曲安奈德等等局部外用制剂。

“土”的本义为土地，又指土壤。地面上的泥、沙混合物。《说文解字》对“土”的说解是吐生万物的土地。“二”像地的下面，中间一竖像万物从土地里长出的形状。

白陶土Kaolin 白陶土，别名：高岭土，Kaolin，瓷土，是天然矿藏中开采的硅酸铝水合物，一般认为基本无毒和无刺激性，性质稳定。外观为类白色粉末，加水润湿后，有类似黏土的气味，颜色加深。CDE登记号: F20220000083

R高岭土白陶土（高岭土）在欧洲被允许用作食品添加剂。已收载于FDA《非活性组分指南》（用于口服胶囊剂、粉剂、糖浆剂和片剂），在英国许可用于胃肠道制剂，也可用于外用制剂的药用辅料。在口服制剂中，白陶土可作为填充剂应用于片剂和胶囊剂，也可作为助悬剂应用。在局部用制剂中，无菌白陶土可用于泥罨剂和扑粉。白陶土还可作为口服药物治疗腹泻。配伍禁忌：白陶土的吸附特性可能影响到口服药物的吸收。已报道过的受到白陶土影响的药物有阿莫西林、氨苄西林、西米替丁、林可霉素、苯妥英和四环素。大鼠体外小肠对华法林的吸收不受白陶土的影响。白陶土对克林霉素的吸收速率（而不是吸收量）有影响。

硅酸盐Silicate 三硅酸镁Magnesium Trisilicate,USP/BPCDE登记号：F20200000242三硅酸镁为组成不定的硅酸镁水合物，含MgO不得少于20%，SiO2不得少于45%，SiO2与MgO含量的比值应为2.1~2.3。它也以矿物海泡石存在于自然界中。三硅酸镁在欧洲准许作为食品添加剂应用。已载入FDA《非活性组分指南》（口服胶囊剂和片剂）。UK许可用于肠道制剂。配伍禁忌：三硅酸镁当与某些药物，如盐酸美贝维林，硫糖铝和四环素同时服用时可结合或螯合而致生物利用度的降低。叶酸，硬脂酸红霉素，对乙酰氨基酚和磷酸氯喹的溶出速率将因被三硅酸镁吸附而降低。抗菌防腐剂，如羟苯酯类，与三硅酸镁配伍后可能失效。三硅酸镁也易被无机酸分解。

膨润土Bentonite

膨润土，别名：皂土，硅皂土。是在加拿大和美国的一种胶态天然水合硅酸铝胶体，天然矿石必须除去矿渣及不溶胀物才适于药剂上应用。欧洲将皂土作为食品添加剂。收载于FDA《非活性组分指南》中（口服胶囊、片剂和混悬剂、局部应用混悬剂、控释透皮膜剂和阴道栓）。在英国，皂土用作口服药物。CDE登记号: F20210000205

R膨润土膨润土主要应用于局部用的混悬剂、凝胶剂和溶胶剂的处方中，也用于液体制剂中作助悬剂和用于制备含Ｏ／Ｗ型乳化剂的乳膏基质。膨润土也可用于口服药物制剂、化妆品和食品工业。在口服制剂中，膨润土和其他类似的硅酸盐黏土能吸附阳离子药物以延缓药物的释放，作为吸收剂可掩盖某些药物的特殊气味。在临床诊断上，膨润土已被研究用于磁共振成像诊断试剂。在临床治疗方面，膨润土已被研究用作锂中毒的解毒剂。 配伍禁忌：膨润土水混悬剂在pH值高于6时保持其黏度，加酸后沉降，酸洗过的膨润土无混悬特性。加入氧化镁等碱性物质有助于凝胶的形成。向本品的水性制剂中加入大量乙醇，会使网状结构脱水而使皂土沉淀。膨润土荷负电，加入电解质或荷正电的混悬剂可发生絮凝，所以，尽管电解质有利于清除浑浊液体，但膨润土与电解质不能配伍。阳离子防腐剂在膨润土混悬剂中抗菌效力下降，非离子和阴离子防腐剂不受影响。 膨润土与盐酸吖啶黄不可配伍。

#硅酸镁铝Aluminum Magnesium Silicate 蒙脱石与硅酸镁铝蒙脱石(Montmorillonite)是由颗粒极细的含水铝硅酸盐构成的层状矿物，也称胶岭石、微晶高岭石。它是由火山凝结岩等火成岩在碱性环境中蚀变而成的膨润土的主要组成部分。硅酸镁铝可由含蒙脱石的硅酸盐矿石获得，其含镁量较高，将矿石与水混合形成泥浆以分离杂质并将胶体部分分开。精制的胶体溶液用鼓式干燥器干燥后形成小薄片，然后微粉化形成了不同粒径的粉末级别。硅酸镁铝为类白色至棕黄色粉末、颗粒或片状物。系除去砂砾和不膨胀矿石的蒙脱石与皂石的胶体混合物，因黏度和铝镁含量比不同，分为IA、IB、IC和IIA四个型号。用作药用辅料，助悬剂和吸附剂等。CDE登记号: F20190000497配伍禁忌硅酸镁铝由于其惰性极小，有配伍禁忌。但不适宜存在于pH低于3.5的酸性溶液。硅酸镁铝与其他黏土一样，可以吸附药物。如果药物结合紧密或很难解吸，则会降低药物的生物利用度。如华法林钠等。

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【药用辅料】硅酸镁铝Magnabrite® Magnesium Aluminum Silicate，USP/NF

碳酸钙 GCCCalcium Carbonate GCC (Grounded Calcium Carbonate)碳酸钙为天然矿物来源，经过物理粉粹和筛分得到的。根据工艺中投料比例控制，生产出堆密度的不同物料，分为轻质和重质碳酸钙。CDE登记号：F20190000229碳酸钙作为药用辅料主要用作固体制剂的稀释剂；也可作为医用牙科制剂的基质，并在分散片中起缓冲和分散的助剂作用。碳酸钙可用作糖衣片包衣过程中的包衣材料，也可用作薄膜衣片的遮光剂。也可用作食品添加剂，也可作为抗酸剂和补钙剂用于治疗。

钛Titanium Dioxide, USP/BP二氧化钛性状为白色粉末。在药物制剂中用作包衣剂、着色剂和紫外线吸收剂，用于制备包衣片、丸剂、颗粒剂、胶囊剂和外用制剂。在色淀中，用作遮盖剂，以使色泽均匀。此外，在食品工业中用作着色剂，在日化工业中用于制造牙膏、防晒护肤霜剂。CDE登记号：F20190000696二氧化钛已列入GRAS，已收载于FDA非活性组分指南（用于口服胶囊剂，混悬剂和片剂；透皮和阴道给药制剂）中。英国准许用于非注射制剂。二氧化钛具有催化作用，对某些活性物质可能有作用。本品人体不吸收，不积累，无致癌性。LD50≥1200mg/kg （小鼠，经口），每日允许摄入量未作限制性规定。本品高浓度粉尘可刺激呼吸道。

硅藻土Purified Siliceous Earth辅硅藻土为白色或浅粉色粉末，以硅藻土为原料，经高温焙烧而制成的硅藻土焙烧品、硅酸土助熔焙烧品，主要由无定形的SiO2组成，含SiO2不少于85%。在制剂中主要用作药用辅料，过滤介质、吸附剂。在医药方面，硅藻土作用于抗生素、葡萄糖、维生素以及中草药提取液的过滤，效果更好；硅藻土作为含硅的活性成分或赋形剂，用途于药物制剂，可作为降低胆固醇的成分来使用；将硅藻土还适用于加强骨骼系统、预防骨质疏松、增加指甲和头发形成。料药用级硅藻土为粉末状，具有硅藻壳壁微孔结构，在葡萄糖、盐水、滴眼液、口服溶液、牙印模材料等起过滤、填充作用。在固体制剂中使用与药物活性成分混合的硅藻土或含有硅藻土的天然矿物混合物作为填料(填充剂)。填料是一种在药物配制剂中使用的药物赋形剂的功能类型，它包含大多数所述配制剂。而使用其它助剂调整药物配制剂的作用方式、稳定性、活性成分的释放、感官特性，填料的最重要的作用在于提供活性成分的一致的质量比例和剂量，以及药物单元剂型(剂型)特征性的均匀分布和物理形式和强度，例如尺寸、形状。因此，医药级硅藻土填料提供了活性成分向适用于给药状态的转化。