钠通道是细胞膜上选择性允许钠离子跨膜流动的蛋白质孔道，开放主要受电压控制，维持细胞膜的兴奋性及动作电位传导。生理功能：神经系统的信号产生，传导；肌肉收缩；心脏兴奋的形成和传导，腺体分泌等。钠通道有9个亚型，NaV1.1-NaV1.9爱思益普构建了人源性和鼠源性钠通道稳定表达细胞系及原代细胞检测方法，用于钠通道靶点的药物筛选。

安全药理学 ICH S7A（2001年）要求安全药理学需要考虑药物的脱靶效应，“Ligand binding or enzyme assay data suggesting a potential for adverse effects” should be considered in the “Selection and Design of Safety Pharmacology Studies ” (ll.B.3 ）。制药公司的经验表明，监管机构认为这一数据很重要，但是测试内容、最佳测试时间或最佳测试方式尚未明确要求。我们参考Eurofins的SAFETYscan 47，SafetyScreen87，BioPrint® Panel132，以及Roche 50及Abbvie 70等多个国际药企的经验，建立了SafetyOneTM 47个靶点以及SafetyMaxTM 90个靶点的safety panel，帮助客户在先导化合物优化的阶段早期发现化合物潜在的脱靶效应风险。 爱思益普脱靶效应筛选Panel优势：1. 是基于功能的筛选，关注最终功能，假阴性和假阳性远远优于binding assay。2. 能够同时进行激动效应和抑制效应的测试，提供更加全面的药物脱靶效应信息。3. 提供中英文报告，全面支持中美IND申报。4. 周期短，3-4周 爱思益普Safety Panel包含靶点列表

TRP (transient receptor potential) 通道是一类在外周和中枢神经系统分布很广泛的通道蛋白.到目前为止,有超过30个TRP通道家族成员在哺乳动物中被克隆。TRP离子通道与多种感官反应包括热、冷、疼痛、压力、嗅觉和味觉等密切相关，容易被天然芳香物质调控，是很多疾病的治疗靶点。TRP离子通道家族

急性分离或培养的神经元研究•药物对急性分离或培养的皮层，海马，延髓等神经元，脊髓背根神经节（DRG）神经元急性分离，培养，神经细胞凋亡，细胞损伤，缺氧保护实验等•电生理研究：电压门控通道（Na，Ca或K通道等）或配体门控通道（GABA，NMDA，AMPA等）以及动作电位，自发性突触后电位，镇痛药物的筛选和机制研究案例1： Primary hippocampus neuron (from 12W adult rat)Channel: BKCa channelMethod: inside-out patch clamp

γ－氨基丁酸是一种化合物，别名4－氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，简称GABA），是一种氨基酸，在人体大脑皮质、海马、丘脑、基底神经节和小脑中起重要作用。据研究发现，GABA是在人脑能量代谢过程中起重要作用的活性氨基酸 ,是脑组织中最重要的神经递质。起作用能促进乙酰胆碱合成、降血氨、抗惊厥、降血压、促进生长激素分泌等多种生理功能。 ICE团队利用液相色谱质联用法对GABA检测进行方法学验证，检测动物模型体内的神经递质含量。对于神经递质检测，与传统的HPLC-ECD检测相比，UPLC-MS或UPLC-MS/MS具有灵敏度高，特异性强，检测时间短的优势。从而为客户提供更全面更细致有关神经递质相关的服务。北京爱思益普生物科技股份有限公司专注于从靶点发现验证、先导化合物筛选、优化到临床前候选分子阶段的创新药一体化生物学服务平台，覆盖在肿瘤，免疫，心血管，中枢神经系统等疾病领域，整合蛋白科学、酶学、细胞学、体内外药物代谢动力学、药理学等平台，支持创新药物研发项目，支持基础科研与临床转化医学业务。

爱思益普在药代动力学方面有专业功底深厚、创新意识强和经验丰富的团队。ICE药代部分为客户提供从所有小分子的高质量ADMET和药代动力学服务，包括体外和体内药代动力学研究以及生物分析。体内药代动力学(PK)测试内容• 动物品系：小鼠、大鼠、犬（猴可做生物分析）• 给药途径：口服、静脉、皮下、舌下、腹腔、肌肉、气管及局部给药等• 生物基质：血浆、全血、胆汁、脑脊液、尿液、粪便及各种组织等匀浆液等• 组织取材：皮肤、骨骼肌、脑、心脏、肺脏、肝脏、脾脏、肾脏、胃、脂肪(腹部和皮下)、卵巢、睾丸及附睾、小肠、大肠、十二指肠、膝关节、脊髓、前列腺、坐骨神经、脑脊液等• 给药方式：单次、多次或连续给药• 给药剂型：溶液、混悬液、片剂、胶囊、纳米混悬液、固体分散体、膏剂等• 实验类型：完整PK、快速PK、盒式PK、与抑制剂联合给药(ABT) PK（DDI）、快速组织分布实验（BBB）、CNS PK、Formulation PK、PK/PD等• PK模型：颈静脉插管、肝门静脉插管、股静脉插管、胆管插管• PK-PD模型：CDX模型 服务项目• 血浆动力学研究• 组织分布研究• 代谢产物定量• 排泄研究• 物料平衡• 血脑屏障• PROTAC药代动力学研究 软件应用• WinNonlin软件用于药代动力学研究数据计算处理 相关文章• 《爱求索》之成药性评价基础篇——DMPK Platform at ICE• 《爱求索》之成药性评价基础篇——药物的分布• 《爱求索》之药物代谢评价基础篇——CYP450• 《爱求索》之成药性评价基础篇——药物的分析• 《爱求索》之成药性评价基础篇——ADMET简介• 《爱求索》之成药性评价基础篇——药物的溶媒开发

癫痫是由多种病因导致的脑部神经细胞群高度同步化异常放电所致的慢性脑功能障碍综合症 [1] [2]，具有反复性、突发性和暂时性等特点[3]。由于异常放电神经元的位置及波及的范围不同，导致癫痫患者发作形式不同，严重者可表现为突然意识丧失、全身抽搐以及精神异常等[4]，往往会给患者的身体带来较大伤害，甚至危及生命，频繁的发作也会给大脑带来较大损害。流行病学资料显示，我国目前约有900万以上癫痫患者，每年新发癫痫患者65~70万，30%左右为难治性癫痫。所以，加强对癫痫疾病的防治和研究，提供抗癫痫药物研发企业完整的早期抗癫痫化合物的筛选一体化服务，针对靶点进一步提高药物研发的临床转化率有着深远意义。目前抗癫痫药物的作用靶点可分为四大类（图1）[5]：①作用于电压门控离子通道（包括钠、钙和钾通道）；②增强GABA受体介导的抑制作用；③抑制谷氨酸受体（NMDA、AMPA）介导的兴奋性；④通过释放机制成分的影响直接调节突触释放（SV2A、电压门控通道α2δ亚基）。通过这些作用机制调控神经元内在兴奋性和抑制性平衡，减少局部神经元同步放电的可能性从而降低癫痫发作的风险。                                  图1. 临床使用的抗癫痫药物作用靶点[5]癫痫发作的异质性和复杂性、既往药物的应用等，决定了抗癫痫药物的设计与发现中单一靶点成功率低，单一模型成功率低。因此，在预测性和验证性研发抗癫痫药物中，尽量设计多靶点以及不同种属，早期综合性筛选与多种动物模型并用对于判断全部可能治疗潜力是必要的。临床前研究中常使用啮齿动物癫痫模型来评估化合物的抗癫痫效应，常用于筛选药物的动物模型包括：最大电休克(MES)模型、戊四唑（PTZ）诱导的癫痫模型、6 Hz精神运动模型、杏仁核点燃模型。这些模型与人类癫痫发作的关联性如表1所示。表1 啮齿类癫痫动物模型及其涉及的抗癫痫药机制爱思益普生物科技公司建立了从靶点选择/验证/筛选、体外模型检测到体内模型评估（动物行为和脑电同步监测）的一整套完整的一体化服务平台，为药物研发企业提供高质量的抗癫痫药物筛选和药效评价服务。   我们以瑞替加滨（钾离子通道开放剂）为例展示从离子通道靶点——体外模型——体内模型药效的一体化检测结果。                                                                                                                                                                     图2. 瑞替加滨对KCNQ2/3的激活作用。A.瑞替加滨以浓度依赖性方式激活 KCNQ2/3 通道。B. 增加瑞替加滨的浓度会导致逐渐的超极化转变。C. 浓度效应曲线绘制为标准化的激活电压依赖性的变化，作为瑞替加滨浓度的函数图3. 瑞替加滨抑制无镁外液诱导的神经元兴奋性。A.原代培养细胞急性无镁条件诱导癫痫模型放电情况，瑞替加滨给药后完全抑制。B.离体脑片急性无镁条件诱导癫痫模型的胞外群峰电位记录，可以记录到典型的癫痫引起的震荡波，瑞替加滨药物处理后完全抑制。图4. 瑞替加滨抑制MES小鼠的强直痉挛和皮层癫痫样放电。A. MES小鼠的典型行为，溶剂对照组小鼠的后肢出现强直痉挛（左），瑞替加滨给药小鼠后肢未出现强直痉挛（右）。B. 统计图显示瑞替加滨抑制MES小鼠的癫痫样行为。C. 瑞替加滨抑制MES小鼠的皮层癫痫样放电。黑色线条代表正常脑电图（上），红色线条代表MES癫痫发作脑电图（中），绿色线条代表给瑞替加滨给药小鼠的脑电图（下）。D. 瑞替加滨抑制电休克诱导的癫痫样放电功率谱密度值。参考文献[1]S. Sanei, J.A. Chambers, EEG Signal Processing, John Wiley & Sons Ltd, Chichester, 2007, 161.[2] T. Gandhi, B.K. Panigrahi, M. Bhatia, and S. Anand. Expert model for detection of epileptic activity in EEG signature, Expert Systems with Applications, 2010, 37(4):3513-3520.[3] E. Niedermeyer, da Silva F. Lopes, Electroencephalography: basic principles, clinical applications, and related fields, 5th Ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005, 526.[4] U.K. Misra, J. Kalita, Clinical Electroencephalography, 1st Ed. Elsevier, a division of Reed Elsevier India Private Limited: Noida, 2005, 130.[5] Löscher W. Single-Target Versus Multi-Target Drugs Versus Combinations of Drugs With Multiple Targets: Preclinical and Clinical Evidence for the Treatment or Prevention of Epilepsy. Front Pharmacol. 2021 Oct 27;12:730257.

一．模型背景肺纤维化疾病病变主要侵犯肺间质和肺泡腔，包括肺泡上皮细胞、毛细血管内皮细胞、基底膜以及血管、淋巴管周围的组织，最终引起肺间质的纤维化，导致肺泡及毛细血管功能的丧失。间质性肺炎和肺纤维化是对同一类疾病的不同描述方式，间质性肺炎是病理学上的一个分类名称，而肺纤维化是在影像学和临床使用的疾病名称。目前特发性肺纤维化（IPF）的发病机制仍不明确，目前公认的发病机制理论假说是上皮细胞假说。上皮细胞损伤导致炎症介质的分泌，并触发血小板活化，从而增强血管通透性，以募集白细胞。这些炎症细胞释放促纤维化细胞因子，如TGF-β1，介导成纤维细胞的活化和募集，以及它们分化成肌成纤维细胞，并随后释放细胞外基质（ECM）成分以促进伤口愈合。生理条件下，纤维生成是对组织损伤的反应，并形成伤口修复过程的一部分，参与恢复稳态。伤口修复通常由上皮损伤引起，导致凝血和炎症级联反应的激活。这反过来导致成纤维细胞的激活、募集和增殖，这些细胞负责ECM成分的释放。在最后的重塑阶段，伤口区域得到了修复，恢复了正常的组织结构和结构完整性。在与IPF相关的纤维化过程中，伤口修复过程的任何阶段都可能发生失调，导致瘢痕组织的不可逆积累。一．造模方法本研究选用SD大鼠或者C57小鼠，通过博来霉素(5mg/kg)或者脂多糖(5mg/kg)气管内给药，建立特发性肺纤维化模型；检测阳性药吡非尼酮及化合物对特发性肺纤维化大鼠的影响。造模方法：1.麻醉动物，仰卧固定于实验台上；2.颈部去毛后碘伏消毒，切开皮肤，逐层暴露气管；3.将微量注射器经两气管软骨环间隙朝向心端刺入气管，回抽无阻力后，注入LPS溶液或者BLM溶液；4.手术完毕后迅速将动物直立、旋转，使药液在肺内分布均匀；5.动物清醒后常规饲养，注意术后护理；6.给予阳性药吡非尼酮。检测结果：一．结果分析检测指标：检测动物血清中NO含量、检测动物血清中IL-1β含量、肺组织病理学HE染色、肺组织病理学Masson染色、肺系数、肺组织湿/干重1.肺组织病理学HE染色：在Day21和Day28时，与Sham组相比，LPS组小鼠肺泡间隙增宽，病理学评分为4，肺泡腔内纤维化渗出严重，病理学评分为4，血管周围炎性细胞浸润严重，病理学评分为4，肺泡结构严重破坏；与Sham组相比，PFD组肺泡间隙增宽，病理学评分为2，肺泡腔内出现纤维化渗出，病理学评分为2，血管周围出现炎性细胞浸润，病理学评分为2，肺泡结构部分被破坏。肺组织病理学Masson染色显现出：在Day21和Day28时，与Sham组相比，LPS组小鼠肺组织出现大量胶原沉积，肺泡结构破坏严重，肺纤维化程度极其严重；与Sham组相比，PFD组出现少数胶原沉积，肺泡部分结构被破坏，肺部出现轻微肺纤维化现象。1.小鼠血清中IL-1β的含量：与LPS组相比，Sham组与PFD组血清中IL-1β的含量明显降低，差异极其显著。2.肺系数对比结果：，与LPS组相比，Sham组明显降低，有差异；PFD组有降低。3.右肺组织湿干重比（W/D）结果：与LPS组相比，Sham组和PFD组明显降低，有差异。北京爱思益普生物科技股份有限公司专注于从靶点发现验证、先导化合物筛选、优化到临床前候选分子阶段的创新药一体化生物学服务平台，覆盖在肿瘤，免疫，心血管，中枢神经系统等疾病领域，整合蛋白科学、酶学、细胞学、体内外药物代谢动力学、药理学等平台，支持创新药物研发项目，支持基础科研与临床转化医学业务

神经递质是在神经元，肌细胞或感受器间的化学突触中充当信使作用的特殊分子，他们大都是分子量较小的简单分子，是生物学上重要的内源性化学信使，谷氨酸就是其中的一种，谷氨酸属于兴奋性递质与学习，记忆，神经系统发育等某些疾病有关，广泛存在于哺乳动物的中枢神经系统、脑组织和体液中。ICE团队利用液相色谱质联用法对谷氨酸检测进行方法学验证，通过检测动物模型与对照组小鼠体内的神经递质含量，来比较两者含量的差异性，确定谷氨酸的含量变化与某些神经疾病的相关性。北京爱思益普生物科技股份有限公司专注于从靶点发现验证、先导化合物筛选、优化到临床前候选分子阶段的创新药一体化生物学服务平台，覆盖在肿瘤，免疫，心血管，中枢神经系统等疾病领域，整合蛋白科学、酶学、细胞学、体内外药物代谢动力学、药理学等平台，支持创新药物研发项目，支持基础科研与临床转化医学业务。

心血管系统疾病动物模型是心血管系统药物评价的重要工具，爱思益普建立了心律失常，心肌缺血，心力衰竭等动物模型进行心血管系统药效学评价。心力衰竭模型：后负荷增加：1. 主动脉缩窄 2. 盐敏感性HF模型前负荷增加：1. 动静脉瘘法 2. 瓣膜关闭不全法 3. 腔静脉缩窄法心肌收缩力减弱型HF模型1. 冠状动脉致缺血性心肌病法   2. 快速心室起搏法药物模型：异丙肾上腺素，阿霉素、柔红霉素、雷佑生(四乙酸丙亚胺)以及戊巴比妥钠,心得安,异搏定和乙醇等,造成心肌收缩力下降而制备成HF模型。心律失常模型：1. 氯化钡模型2. 氯化钙模型3. 氯仿心律失常模型4. 强心苷心律失常模型5. 房颤模型6. 心肌缺血再灌注性心律失常评价技术：1. In Vitro/ Ex Vivo•离子通道研究 •干细胞诱导分化心肌细胞 •Isolated heart (Langendorff perfusion) •2. 血流动力学•血压和心率 (telemetry/JET) •3. 心脏收缩性•直接对Isolated heart的效应 •动物导管研究 •超声心动图非侵入型研究4. 心脏的结构和功能