【药辅新品】SNAC&癸酸钠--口服胰岛素/多肽类制剂用促渗透剂

【药辅新品】SNAC&癸酸钠--口服胰岛素/多肽类制剂用促渗透剂

原创 RonPharm 制剂辅料网

胰岛素口服给药

促吸收剂/渗透剂

口服给药服用方便，患者依从性高，是最广泛使用和容易接受的药物递送方式。但是胃肠道严苛的酶环境和pH环境限制了胰岛素的口服吸收。胰岛素作为亲水性的多肽分子，要实现口服吸收更是困难重重。2019年诺和诺德公司研发的司美格鲁肽口服制剂Rybelsus经FDA批准成功上市，可用于改善II型糖尿病患者的血糖控制。司美格鲁肽作为GLP-1的脂溶性衍生物，在吸收促进剂N-[8-(2-羟基苯甲酰)氨基辛酸钠]（SNAC）的作用下可以实现胃部吸收。

SNAC可与药物通过非共价键相互作用, 增加药物亲脂性, 并借助细胞旁途径促进药物吸收。其具有更强的促进渗透能力, 可促进司美格鲁肽单体化, 抑制GLP-1类似物形成低聚体, 从而减少制剂本身对口服吸收的影响。同时, SNAC可改善细胞膜流动性, 并通过弱分子间作用结合与胃上皮结合促进吸收。在促进吸收的同时, SNAC可通过瞬时中和酸性环境局部调节胃肠道pH值, 抑制胃蛋白酶活性, 减少蛋白水解作用。

NEW

8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠

SNAC

Salcaprozate Sodium

中文名称：N-[8-(2-羟基苯甲酰)氨基辛酸钠]

CAS No.：203787-91-1。

CDE登记号：F20200000154

性状：白色至类白色粉末。

SNAC是水杨酸的N-乙酰化氨基酸衍生物，可作为载体，同大分子药物一同渗透到胃肠道黏膜中。表现出两亲性和弱酸性，但是由于SNAC的水杨酰胺区域有更多的亲水官能团分布，所以SNAC的疏水区插入磷脂膜的效率低于C10。一般情况下，相比于C10，需要使用更多的SNAC来改善胃肠道渗透性。

制剂应用：用作口服药物制剂的递送剂，促进司美格鲁肽单体化并促进其跨细胞转运，升高胃内局部pH进而减少胃蛋白酶的降解。应用SNAC技术，可以开发制剂的口服给药途径，以某些生物利用度差的大分子如胰岛素、肝素或小分子的口服吸收，而不会改变它们的化学形式、生物完整性或药理学特性。

Excipient

C10 促渗透剂/吸收剂

Figure 2. Mode of action of C10. The diagram represents the proposed mechanism of action of C10 via paracellular flux (left) and transcellular perturbation (right) to induce drug permeability across the intestinal mucosa. Abbreviations: PLC: phospholipase C; PIP2: phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate; DAG: di-acyl glycerol; PKC: protein kinase C; IP3R: inositol triphosphate receptor; MLC: myosin light chain, CAM: calmodulin; ZO: zonula occludens; JAM: junctional adhesion molecule. Image created using a template from Servier Medical Art under a Creative Commons Attribution License.

促渗透剂有助于减少上皮屏障对肽类药物吸收的阻碍, 主要通过打开细胞间紧密连接, 促进肽类药物的细胞旁转运, 或借助膜扰动来增强药物的跨细胞转运, 通过增加肠上皮细胞的瞬时通透性而促进肽类药物的吸收。

应用中链脂肪酸作为渗透增强剂以促进肽类口服吸收。癸酸钠(C10, Sodium Caprate)促进胃肠道渗透性增强, 从而促进肽类药物的细胞旁途径转运。同时, 药物可形成混合胶束结构, 且在较高浓度下会形成多层胶束结构。

Structures of (a) sodium caprate (C10) and (b) salcaprozate sodium (SNAC).

癸酸钠

Sodium Caprate  

中文名称：十烷酸钠盐，C10

CAS No.：1002-62-6。

CDE登记号：F20220000180

性状：白色至类白色粉末。

癸酸钠是一种可溶性阴离子表面活性剂，对pH值和离子强度的变化敏感。在胃液中pH值低于其 pKa (~5) 1-3 个单位时，它以非离子化、不溶性和无活性的癸酸形式存在。

制剂应用：其具有两亲性，在水溶液中可形成胶束和液晶相。癸酸钠的特性可促进主药吸收和渗透，有助于提高API的生物利用度。

安全性方面，SNAC通常被视为安全 (GRAS) 状态，并被美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于药物制剂（Eligen®-Vitamin B12, Emisphere, Roseland, NJ, USA），而癸酸钠在美国(US)和欧盟(EU)都被批准为食品添加剂的应用历史悠久，被批准用于氨苄青霉素直肠栓剂（Doktacillin®，Meda，Solna，Sweden）等药物中。

注明：文章部分内容引用、转载于idiabetes和凡默谷。

RonPharm