2021年FDA批准上市8款抗体新药处方深度分析（上）

2021年FDA批准上市8款抗体新药辅料种类统计

近年来，抗体药物作为生物制剂领域的重要分支，发展势头迅猛，市场潜力巨大，引得无数医药企业加大投入，加快研发。2021年，FDA共批准8款抗体新药，其中5款为单抗药物，2款为ADC药物，1款为双抗药物；目前FDA已累计批准107款抗体新药。

本文将从整体分析及详细信息两个方面，对这8款抗体新药的制剂处方进行深度分析。

一、 整体分析

1. 氨基酸类辅料

由上表可见，8款抗体新药中均使用了氨基酸辅料。

氨基酸在稳定蛋白方面具有多种机制，包括优先水合、与蛋白结合以及增强体系缓冲能力或抗氧化能力等。作为药物辅料，组氨酸和精氨

酸是常用的氨基酸，用于稳定蛋白。

在8款抗体新药中，有6款使用了组氨酸。组氨酸不仅广泛用作蛋白（如抗体）的缓冲剂，控制溶液的pH值，在固态剂型中还提供稳定抗

体的非共价相互作用。此外，组氨酸还是一种抗氧化剂，可清除溶液中的自由基。

另外3款抗体新药则用到了精氨酸。精氨酸被广泛用作蛋白纯化步骤（例如包涵体回收）中的增溶剂，以及分析尺寸排阻色谱法中的流动相成分和药物辅料。

除了组氨酸和精氨酸外，用于稳定蛋白的其他氨基酸还包括甲硫氨酸和脯氨酸等，这些也在上述抗体新药的处方中有所应用。

2. 保护剂

8款抗体新药中，有4款制剂处方中使用到了糖类辅料。 糖经常用作药物辅料，以稳定液体和冻干制剂中的蛋白。

蔗糖和海藻糖是自然界中用于在恶劣环境条件（例如高温和低水环境）下稳定微生物细胞结构的渗透压调节剂，被认为可以通过在液态高

浓度时优先水合来。

稳定蛋白，在固态时通过特异性相互作用与蛋白相结合和高粘性玻璃状基质的形成来稳定蛋白。

8款抗体新药中，剂型为冻干粉的Zynlonta和Tivdak均选择了蔗糖作为冻干保护剂。液体剂型中，Saphnelo选用海藻糖，Rybrevant选用

蔗糖作为蛋白保护剂。

此外，甘露醇通常在冻干制剂中用作填充剂，但由于其在冷冻过程中会结晶，因此几乎无法直接稳定蛋白。甘露醇（填充剂）和

蔗糖（冻干保护剂）混合使用是一种冻干和储存蛋白药物的有效策略，Tivdak正是采用了蔗糖+甘露醇用于冻干粉剂的制作。

需要指出的是，某些糖类辅料可能降解或含有杂质，可能对蛋白稳定性造成不利影响。例如，蔗糖会水解成葡萄糖和果糖，形成还原糖，

从而导致赖氨酸残基的蛋白糖化。据报道，这些糖化反应甚至在冻干蛋白制剂的储存过程中以固态发生。相比之下，不具有还原性、高玻璃化转变温度、高酸碱稳定性、天然双糖中最稳定的海藻糖，作为保护剂正获得越来越广泛的应用。

缓冲盐

氨基酸残基的化学完整性和蛋白的高级结构均依赖于溶液的pH值。为了控制pH值并优化蛋白稳定性，常用的缓冲剂包括醋酸盐、柠檬

酸盐、磷酸盐和Tris等，其pH值范围大致在3到10之间。在特定的pH值下，不同的缓冲离子对蛋白的化学和构象稳定性产生特定的离子效应。

在制剂处方中，某些缓冲剂表现出独特的性质。例如，柠檬酸盐可能会影响蛋白的溶解度，导致某些高浓度单克隆抗体发生凝胶化。此外，Tris和磷酸盐缓冲液的pH值会分别随温度和冷冻条件而发生变化。还有一些缓冲离子在储存过程中会发生分解，其降解产物可能会与蛋白相互作用，破坏其稳定性。例如，暴露于痕量金属和光照下的柠檬酸盐缓冲液。

因此，根据抗体药物的特性选择合适的缓冲体系对于建立一个优质的制剂处方至关重要。

3. 表面活性剂

非离子表面活性剂通常用于蛋白制剂中，以抑制由于搅拌或摇动而引起的蛋白聚集。非离子表面活性剂稳定蛋白的能力主要归因于它们在

疏水性表面（如空气-水界面）上的竞争能力超过蛋白分子，从而防止蛋白在这些疏水性界面上解折叠。非离子表面活性剂还可以阻止蛋白

分子吸附到加工过程中存在的其他疏水表面上。

聚山梨酯20（PS20）和聚山梨酯80（PS80）是蛋白配方中最常用的两种非离子表面活性剂辅料。PS20和PS80均被证明可以保护蛋白免受搅动诱导的聚集以及抵抗冷冻，冻干和复溶所诱导的蛋白聚集。不过，PS20和PS80都可能含有会氧化蛋白的过氧化物。另外，PS20和PS80都可能因氧化或水解而降解，从而对蛋白的稳定性产生不同的影响。

由于PS20和PS80在膜过滤过程中的复杂行为（尤其是在聚山梨酸酯在溶液中形成胶束的浓度），因此控制PS20和PS80的含量也很困难。