什么是hATTR？

遗传性转甲状腺素（TTR）介导的淀粉样变（hATTR）是一种罕见遗传性快速发展致命性疾病。本病的发病机制是转甲状腺素蛋白错误折叠，最终形成淀粉样物质异常沉积在组织中。转甲状腺素蛋白主要在肝脏合成，也有少量为脑室脉络膜细胞及视网膜色素上皮细胞产生。该病起病年龄跨度很大，我国平均为42岁。多数患者具有常染色体显性遗传家族史。由于淀粉样物质可以在全身多个器官沉积，患者可出现神经系统、心脏、眼、肾脏等多系统受累的临床表现。

LNP-siRNA开发
具有临床转化潜力的LNP siRNA系统需要将siRNA高效包封到具有低表面电荷、直径为100nm或更小的LNP中，能够在静脉给药后将封装的siRNA递送到体内肝细胞的细胞质中。通过在低pH（pH 4）的水性介质中将乙醇中的脂质与siRNA快速混合，可以实现siRNA的有效封装到LNP中。这些LNP系统具有新颖的“实心”结构，在生理pH值下显示出低表面电荷，并且相对无毒且无免疫原性。通过加入与LNP表面相关的聚乙二醇（PEG）脂质，可以实现100nm或更小的尺寸。然而，在脂质沉降的情况下（例如脂蛋白粒子在血浆中），PEG-脂质可以交换出LNP，因此产生出未屏蔽的粒子与靶细胞结合使其摄取。LNP siRNA系统的效价和耐受度并不足以保证临床研究，所以一项用来开发更多有效配方的研究开始主要集中精力于可电离的脂质成分。

DLIN-MC3-DMA问世
此研究第一个突破是随着可电离脂质DLinKC2DMA的开发而实现的，大幅度地改善了LNP的效价和耐受度。有LNP siRNA基因沉默效价与可电离阳离子脂质的pKa存在着值得注意的依赖性，最适宜的pKa大约在6.4。偏离这个pKa 0.5个单位就可以是效价降低100倍甚至更多。关于脂质活性改进的机械化理解和可预测性能发现更多有效的可电离脂质体，其中heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yl-4-(dimethylamino) butanoate, 后来称作 DLinMC3DMA (或简称 MC3)，与基准DLinDMA剂型相比在效价方面展现出超过两个数量级的提高。数据显示，在小鼠模型中，静脉注射LNP封装的siRNA后，FVII的沉默呈剂量依赖性。第二代含heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yl-4-(dimethylamino) butanoate (DLin-MC3-DMA) 的LNP比第一代含1,2-dilinoleyl-N,N-dimethyl-3-aminopropane (DLinDMA) 的LNP要强两个以上的数量级。在非人灵长类证实了其强力的TTR沉默能力后，含有靶向人类TTR的siRNA MC3剂型以ALN-TTR02 (后来被称为 patisiran)转移至临床前研究。在大鼠和非人灵长类中的重复剂量毒理学研究表明，与第一代LNP相比，其治疗指数有了大幅的提高。

上图显示：含有第二代可电离氨基脂质的LNP siRNA系统对肝脏中沉默因子VII（FVII）的效力大大提高。

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