原料药晶型检测制剂中API晶型鉴别分析水分测定粒径分布检测DVS（动态水分吸附分析仪） 主要检测设备：XRPD、Roman、DSC、TGA、SA、Mastersizer3000等

深圳市新阳唯康科技有限公司创立于2015年深圳市光明区留创园，拥有1,100平米的标准化实验室，在建1500多平米的特殊制剂车间，是一家致力于国际前沿性新药开发的高新技术企业。新阳唯康的两大核心技术：高端药物晶型制剂创新，拉曼光谱技术，均为全球领先的新药开发技术。创始团队田芳博士，Anne Zimmermann博士和Cushla McGoverin博士均来自于欧洲一流的晶型制剂研发团队。公司自成立以来，一直朝着“建立国内最先进的创新给药系统的国际化制药公司”的目标全力以赴。新阳唯康组建了由五位全球顶尖权威专家组成的国际科学委员会，包括美国食品药品监督管理局（FDA）科学委员会主席Prof Stephen Bryn 、欧洲固体药物协会主席Prof Thomas Rades、2010年诺贝尔奖化学领域评委Prof Keith Gordon及欧洲联邦制药科学会监督委员会主席Prof Jukka Rantenen等五位教授。新阳唯康依托公司独有的晶型制剂及拉曼无损性分析技术，与国内外多家知名药企及监管部门建立了密切合作,提供晶型及拉曼技术的一流技术服务，并获得了行业内的一致好评，树立了在此领域的行业领先地位。配合CRO研发过程中新技术与新发现，新阳唯康积极开发属于自己的产品，建立自己的制剂车间。在研发10多项目技术均为国际一流领先水平，主要针对临床急需、市场前景广阔但国内存在明显技术瓶颈的高难度缓控释药品及新型给药系统产品。在神经系统、呼吸系统，癌症术后治疗领域，通过独家专利技术，突破晶型、制剂的产业化核心难点进行开发。我们公司官网：http://www.nycrist.com/ 一， 新药的晶型筛选多晶型筛选l  晶型及结晶方法：对于多晶型筛选，了解每个化合物的特定结晶性质是筛选的第一步。建立在初步结晶性质的了解上，我们会进一步设计相应的实验方案，包括改变相关参数如溶剂、温度、湿度（水活性）等，系统性地采用最高变量的筛选方法，以确保最大概率地找到所有的固态形式。 l  筛选服务的主要方面包括： l  筛选新化学物所有可能的固态形式 l  确定药物开发最适合的固态形式 l  结晶工艺开发 l  稳定晶型产品的生产方案 l  晶型筛选时，除了常见的结晶方法，我们还会根据所研发化合物的特性，有针对性地选用其他的筛选方法，比如： ◆干燥和滴溶剂研磨法 ◆喷雾干燥和冷冻干燥 ◆冻干 ◆从熔融物结晶 ◆压缩 ◆超声 ◆超临界抗溶剂（SAS）共晶的筛选共晶技术可用于改善药物的物理化学性质，从而达到提高药物的口服生物利用度、稳定性等目的。此外，共晶体在创建知识产权，延长API的生命周期都具有很大的潜力。我们有着系统的coformer前期选择、共晶快速筛选的丰富经验，可按照所研究化合物的溶解特性、化学结构、药用疗效、靶向等有效筛选结晶方法的开发我们为您的结晶方案提供直接支持和咨询服务，让您的结晶过程：可放大、可重复、可转移。 同时，您的结晶产物能够稳定地成为所需的晶型、形态与大小。虽然不定型能够大幅度地提高溶解速率和溶解度，因其较低的稳定性，通常是非优选的固态形式。 让非结晶型的不定型结晶出来有时是几乎不可能。 提供'问题'化合物的结晶方案也是我们结晶工艺服务的一个重点。IP支持保护知识产权也是医药研发最重要的任务之一。药品晶型专利的重要性对于原研药公司是可以延长药物的专利保护，从而使自己的产品具有更长时间的市场独享权。制药巨头通常采取基本专利，和后续专利的保护策略。基本专利策略是在新药研究的发现阶段申请的基本专利保护。而后续的专利策略也是非常重要。后续专利主要是在药物的开发阶段申请的保护，其中的重心之一就是晶型专利。中小型药厂同样希望申请药物的附属专利，特别是针对某些销售量大而专利已经或即将到期的新化合物。利用新晶型研究，开发出具有等效或更高的生物利用度的晶型，或者更佳的固态性质，如更稳定或更利于工业生产的晶型，同样可申请该药物的晶型专利保护。原专利到期后新晶型的制剂产品便可立即推出。这也是近年来仿制药公司一个至关重要的策略。 我们能够帮助审查所有相关数据，初步评估实验结果的可申请性，并为您的专利权利范围申请提供可靠建议。

原制剂中的晶型分析大多数情况下，原研药会使用最稳定的API晶型以避免在生产储存过程中发生晶型转变。仿制药企业通常会选择与参比制剂（RLD）相同的晶型，以保证相似的稳定性和溶出特性，因此，确定原研药的晶型至关重要。晶型分析通常有多种检测技术，如X射线粉末衍射，拉曼光谱，差示扫描量热，热重分析。然而，对于制剂中的无定形或低含量的API，可用的方法就比较局限。逆向分析中的低含量组份研究参比制剂通常会列举出所含辅料的种类。但对于未在列表中公布且含量很低的关键辅料往往可能直接影响制剂的工艺及溶出机理。如果不能准确的分析出原研是否含量这种关键的低含量辅料，可能会导致仿制工作量大大增加。反之，有效而准确的判断出该类辅料，同时定位其功效，将会让仿制药的工作事半功倍！晶型及其它固态性质对药物溶出影响溶出实验在药效评估方面的重要性及独特性无需置疑。溶出实验需要达到的基本要求：predictive（预测性）, comparative（可比性）, discriminatory（可辨识性）, and reproducible（可重复性）。但是如何做到？估计没有真正的捷径。深入理解药物的溶出性质，充分掌握药物在溶出过程中可能出现的物化性质变化，及各种物化性质对溶出曲线的影响非常重要。最关键的，对于不同的药物，其溶出曲线的影响参数不完

不定型不定型是亚稳态晶型中提高药效最显著的形态。 不定型是一种特殊的物质晶型状态。虽然属于晶型的一种，但是内部结构是‘非晶态’。关于不定型的研究比晶型稍晚。因为其检测更加有难度。对其结构的了解也是最近十几年才渐渐清晰。之前一直认为不定型没有前面所说的晶体结构中明确的晶格或者晶格的紧密连接。然而，最新的研究表明，不定型不一定是完全没有结构的。不定型与晶型的显著差别是没有3维空间的长距离周期结构，但是可能有短距离的3维周期结构。 不定型的定性与定量分析相比于晶型要相对复杂。不同的制作方法得到的不定型（X-射线不定型），其性质、形态、及稳定性可能会有明显差异。 在工业生产中，化合物表面可能会形成一些少量的结构破坏，而成为‘不定型’。常规仪器比较难以测量到这种少量的不定型。虽然这种不定型很少量，但极可能影响到后期的药物生产和储存时的稳定性，从而导致整个开发失败。因此，不定型的分析，特别是极少量的定量分析是非常重要的。 我们有着丰富的不定型制作、分析的经验，可以为您提供不定型相关项目的全方面服务。 不定型的制作方法主要包括： 1）从液态至固态不定型 ◆ 喷雾干燥 Spraying drying ◆ 骤冷 Quench cooling ◆ 熔融挤出 Melt extrusion ◆ 超临界流体 Supercritical fluids ◆ 共沉淀 Co-precipitation 2）直接从固态晶型至固态不定型 ◆球磨 Ball milling辅料相容性筛选辅料是制剂不可缺少的一个重要部分。 合理评估辅料，选择最佳辅料搭配，对于最终制剂特别是其化学相容性或物理稳定性至关重要。 辅料相容性筛选主要包括以下方面：a.  药物-辅料之间的相互作用b.辅料对药物性质的影响固体分散剂的筛选与优化结合我们对于固态、辅料及剂型的理解与经验，主要从以下方面为您提供高效筛选的服务： ◆根据理论计算和实验结果进行初期辅料筛选； ◆合理的配方设计； ◆溶解度测试，同时监测药物的物理状态； ◆按照ICH规定的稳定性实验及预测；

1.     晶型定量研究中，当含有无定型药物时，由于X-射线粉末衍射法（XRPD）测得无定型药物为弥散峰，使得拟合后的线性较差，如何解决？2.     晶型定量研究中，结晶态物质的择优取向效应强，定量时干扰严重，如何解决？3.     晶型定量研究中，多晶型的主要特征峰重叠，使用峰高或峰面积拟合后的线性较差，如何解决？ 在含有无定型的一项三组分（2结晶态、1无定型，XRPD见图1）药物晶型定量研究中，物质本身具有较强的择优取向效应（如图2），连续测量两次的图谱会有差异。使用传统的建模方法，由于存在无定型，线性较差。图1 三组分的XRPD图谱 图2 某晶型连续测量2次XRPD的对比图 我们使用偏最小二乘回归进行定量模型构建，可决系数R2可以达到0.9941，定量限为2.7%，顺利解决了定量过程中出现的各种问题。 晶型定量是原料药申报时不可或缺的工作，对于控制原料药的晶型杂质、构建涉晶型质量标准有着重要的指导意义。如需咨询，请联系丁经理 13632537956

1.     晶型定量研究中，当含有无定型药物时，由于X-射线粉末衍射法（XRPD）测得无定型药物为弥散峰，使得拟合后的线性较差，如何解决？2.     晶型定量研究中，结晶态物质的择优取向效应强，定量时干扰严重，如何解决？3.     晶型定量研究中，多晶型的主要特征峰重叠，使用峰高或峰面积拟合后的线性较差，如何解决？ 在含有无定型的一项三组分（2结晶态、1无定型，XRPD见图1）药物晶型定量研究中，物质本身具有较强的择优取向效应（如图2），连续测量两次的图谱会有差异。使用传统的建模方法，由于存在无定型，线性较差。图1 三组分的XRPD图谱 图2 某晶型连续测量2次XRPD的对比图 我们使用偏最小二乘回归进行定量模型构建，可决系数R2可以达到0.9941，定量限为2.7%，顺利解决了定量过程中出现的各种问题。 晶型定量是原料药申报时不可或缺的工作，对于控制原料药的晶型杂质、构建涉晶型质量标准有着重要的指导意义。如需咨询，请联系丁经理 13632537956

深圳市新阳唯康科技有限公司创立于2015年深圳市光明区留创园，拥有1,100平米的标准化实验室，在建1500多平米的特殊制剂车间，是一家致力于国际前沿性新药开发的高新技术企业。新阳唯康的两大核心技术：高端药物晶型制剂创新，拉曼光谱技术，均为全球领先的新药开发技术。创始团队田芳博士，Anne Zimmermann博士和Cushla McGoverin博士均来自于欧洲一流的晶型制剂研发团队。公司自成立以来，一直朝着“建立国内最先进的创新给药系统的国际化制药公司”的目标全力以赴。新阳唯康组建了由五位全球顶尖权威专家组成的国际科学委员会，包括美国食品药品监督管理局（FDA）科学委员会主席Prof Stephen Bryn 、欧洲固体药物协会主席Prof Thomas Rades、2010年诺贝尔奖化学领域评委Prof Keith Gordon及欧洲联邦制药科学会监督委员会主席Prof Jukka Rantenen等五位教授。新阳唯康依托公司独有的晶型制剂及拉曼无损性分析技术，与国内外多家知名药企及监管部门建立了密切合作,提供晶型及拉曼技术的一流技术服务，并获得了行业内的一致好评，树立了在此领域的行业领先地位。配合CRO研发过程中新技术与新发现，新阳唯康积极开发属于自己的产品，建立自己的制剂车间。在研发10多项目技术均为国际一流领先水平，主要针对临床急需、市场前景广阔但国内存在明显技术瓶颈的高难度缓控释药品及新型给药系统产品。在神经系统、呼吸系统，癌症术后治疗领域，通过独家专利技术，突破晶型、制剂的产业化核心难点进行开发。我们公司官网：http://www.nycrist.com/ 一， 新药的晶型筛选多晶型筛选l  晶型及结晶方法：对于多晶型筛选，了解每个化合物的特定结晶性质是筛选的第一步。建立在初步结晶性质的了解上，我们会进一步设计相应的实验方案，包括改变相关参数如溶剂、温度、湿度（水活性）等，系统性地采用最高变量的筛选方法，以确保最大概率地找到所有的固态形式。 l  筛选服务的主要方面包括： l  筛选新化学物所有可能的固态形式 l  确定药物开发最适合的固态形式 l  结晶工艺开发 l  稳定晶型产品的生产方案 l  晶型筛选时，除了常见的结晶方法，我们还会根据所研发化合物的特性，有针对性地选用其他的筛选方法，比如： ◆干燥和滴溶剂研磨法 ◆喷雾干燥和冷冻干燥 ◆冻干 ◆从熔融物结晶 ◆压缩 ◆超声 ◆超临界抗溶剂（SAS）共晶的筛选共晶技术可用于改善药物的物理化学性质，从而达到提高药物的口服生物利用度、稳定性等目的。此外，共晶体在创建知识产权，延长API的生命周期都具有很大的潜力。我们有着系统的coformer前期选择、共晶快速筛选的丰富经验，可按照所研究化合物的溶解特性、化学结构、药用疗效、靶向等有效筛选结晶方法的开发我们为您的结晶方案提供直接支持和咨询服务，让您的结晶过程：可放大、可重复、可转移。 同时，您的结晶产物能够稳定地成为所需的晶型、形态与大小。虽然不定型能够大幅度地提高溶解速率和溶解度，因其较低的稳定性，通常是非优选的固态形式。 让非结晶型的不定型结晶出来有时是几乎不可能。 提供'问题'化合物的结晶方案也是我们结晶工艺服务的一个重点。IP支持保护知识产权也是医药研发最重要的任务之一。药品晶型专利的重要性对于原研药公司是可以延长药物的专利保护，从而使自己的产品具有更长时间的市场独享权。制药巨头通常采取基本专利，和后续专利的保护策略。基本专利策略是在新药研究的发现阶段申请的基本专利保护。而后续的专利策略也是非常重要。后续专利主要是在药物的开发阶段申请的保护，其中的重心之一就是晶型专利。中小型药厂同样希望申请药物的附属专利，特别是针对某些销售量大而专利已经或即将到期的新化合物。利用新晶型研究，开发出具有等效或更高的生物利用度的晶型，或者更佳的固态性质，如更稳定或更利于工业生产的晶型，同样可申请该药物的晶型专利保护。原专利到期后新晶型的制剂产品便可立即推出。这也是近年来仿制药公司一个至关重要的策略。 我们能够帮助审查所有相关数据，初步评估实验结果的可申请性，并为您的专利权利范围申请提供可靠建议。

原料药晶型检测制剂中API晶型鉴别分析水分测定粒径分布检测DVS（动态水分吸附分析仪） 主要检测设备：XRPD、Roman、DSC、TGA、SA、Mastersizer3000等

原制剂中的晶型分析大多数情况下，原研药会使用最稳定的API晶型以避免在生产储存过程中发生晶型转变。仿制药企业通常会选择与参比制剂（RLD）相同的晶型，以保证相似的稳定性和溶出特性，因此，确定原研药的晶型至关重要。晶型分析通常有多种检测技术，如X射线粉末衍射，拉曼光谱，差示扫描量热，热重分析。然而，对于制剂中的无定形或低含量的API，可用的方法就比较局限。逆向分析中的低含量组份研究参比制剂通常会列举出所含辅料的种类。但对于未在列表中公布且含量很低的关键辅料往往可能直接影响制剂的工艺及溶出机理。如果不能准确的分析出原研是否含量这种关键的低含量辅料，可能会导致仿制工作量大大增加。反之，有效而准确的判断出该类辅料，同时定位其功效，将会让仿制药的工作事半功倍！晶型及其它固态性质对药物溶出影响溶出实验在药效评估方面的重要性及独特性无需置疑。溶出实验需要达到的基本要求：predictive（预测性）, comparative（可比性）, discriminatory（可辨识性）, and reproducible（可重复性）。但是如何做到？估计没有真正的捷径。深入理解药物的溶出性质，充分掌握药物在溶出过程中可能出现的物化性质变化，及各种物化性质对溶出曲线的影响非常重要。最关键的，对于不同的药物，其溶出曲线的影响参数不完

1.    在辅料的干扰下，XRPD难以确认制剂中的活性成分是结晶态还是无定型，如何解决？2.    XRPD测定制剂中API晶型时，API主要特征峰被辅料掩盖，如何解决？3.    水合物或溶剂化物对研磨以及环境温湿度敏感，如何保证制剂中API晶型判定准确？ 上述案例中，完美解决了制剂中无定型不出峰，或辅料干扰大，或前处理等对制剂中晶型研究带来的问题。