昂丹司琼碱

1化合物简介

基本信息

中文名称：昂丹司琼

中文别名：昂旦司琼;恩丹西酮;

英文名称：Ondansetro;

英文别名：9-Methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-2,3-dihydro-1H-carbazol-4(9H)-one；Ondansetron;ONDANSETRONBASE;9-METHYL-3-[(2-METHYL-1H-IMIDAZOLYL)-METHYL]-1,2,3,9-TETRAHYDRO-4H-CARBAZOLE-4-ONE;ONDANSETRON HYDROCHLORIDE DIHYDRATE;ONDANESTRON;ONDANSETRON HCL D6;ONDANSETRON HCL;R(+)-Ondansetron;ONDANSETRON HYDROCHLORIDE;9-METHYL-3-[(2-METHYL-1H-IMIDAZOLYL)METHYL]-1,2,3,9-TETRAHYDRO-4H-CARBAZOLE-4-ONE;9-METHYL-3-(2-METHYL-1H-IMIDAZOLYL)-METHYL-1,2,3,9-TETRAHYDRO-4H-CARBAZOLE-4-ONE;ONDANSETRON FOR LC SYSTEM SUITABILITY, EP STANDARD;ONDANSETRON-D5;

CAS号：99614-02-5

MDL号：MFCD00374371

RTECS号：FE6375500

分子式：C18H19N3O

昂丹司琼分子结构结构式：

分子量：293.36300

精确质量：293.15300

PSA：39.82000

LogP：3.12850

物化性质

外观与性状：白色至黄色晶体

密度：1.27 g/cm3

熔点：231 - 232oC

沸点：546oC at 760 mmHg

闪点：284oC

折射率：1.691

储存条件：-20oC

安全信息

海关编码：2933990090

危险品运输编码：UN 2811 6.1/PG 3

WGK Germany：3

危险类别码：R25

安全说明：S45

RTECS号：FE6375500

危险品标志：T; Xi

分子结构数据

1、 摩尔折射率：86.75

2、 摩尔体积（cm/mol）：230.1

3、 等张比容（90.2K）：608.7

4、 表面张力（dyne/cm）：48.9

5、 极化率（10-24cm3）：34.39

2合成方法

2-溴苯胺和1,3-环己二酮反应，再脱溴化氢环合，生成四氢咔唑衍生物，该衍生物和二甲胺及二聚甲醛反应，接着和碘甲烷反应，最后和2-甲基-1H-咪唑在二甲基甲酰胺中搅拌反应，得到昂丹司琼。

合成方法

或者由环己酮和苯肼反应，得四氢咔唑。将其溶于四氢呋喃和水中，在氮气中滴加2,3,5,6-四氯-1,4-苯醌的四氢呋喃溶液，搅拌得氧化产物。该产物与乙醇、浓盐酸、多聚甲醛和盐酸二甲胺，一起回流。处理后再在丙酮中加浓盐酸搅拌，得到的氨甲基化产物再和2-甲基咪唑反应；接着和碘甲烷及碳酸钾，在室温搅拌至固体消失。经处理得到昂丹司琼。将其溶于丙酮和水的混合液中，加入浓盐酸反应，可得盐酸昂丹司琼二水合物。

合成方法

也可以由1,2,3,9-四氧-4H-咔唑-4-酮与二甲胺及二聚甲醛反应，再和碘甲烷反应，最后和2-甲基-1H-咪唑在二甲基甲酰胺中反应，得到昂丹司琼。

合成方法

3用途

该品为一种高度选择性的5-羟色胺(5-HT3)受体拮抗剂，能抑制由化疗和放疗引起的恶心呕吐，有高强度和高度的选择性，能控制小肠及CTZ中受体受刺激而引起的呕吐。适用于治疗由化疗和放疗引起的恶心呕吐，也可用于预防和治疗手术后引起的恶心呕吐。

4药理作用

昂丹司琼为强效、高度选择性的五羟色胺3（5-HT3）受体拮抗药，能有效地抑制或缓解由细胞毒性化疗药物和放疗引起的恶心呕吐，其疗效优于甲氧氯普氯普胺；对一些强致吐作用的化疗药（如顺铂、环磷酰胺、阿霉素等）引起的呕吐有迅速而强大的抑制作用，但对晕动病及阿扑吗啡引起的呕吐无效。昂丹司琼确切的作用机制目前尚不完全清楚。一般认为，化疗和放疗可引起小肠的嗜铬细胞释放五羟色胺（5-HT），并通过5-HT3受体引起迷走传入神经兴奋从而导致呕吐反射，而昂丹司琼可阻断这一反射的发生。这一作用比传统止吐药物甲氧氯普氯普胺要强100倍。迷走传入神经的兴奋也可引起位于第四脑室的后支区释放5-HT，这也可以通过中枢机制触发呕吐。故昂丹司琼控制由细胞毒性化疗药和放射治疗引起的恶心呕吐的作用机制可能是由于拮抗外周和中枢的5-HT3受体所致。昂丹司琼用于手术后的恶心呕吐的作用机制不详。同时，昂丹司琼在止吐剂量下还能增强胃排空，有助于减轻恶心；对中枢神经系统还具有抗焦虑和地西泮作用，有利于抑制呕吐中枢的兴奋。

5药代动力学

昂丹司琼口服吸收迅速，生物利用度约为60%。单次口服8mg后1.5h血药浓度达峰值（30ng/ml）。口服后迅速分布到全身各组织，血浆蛋白结合率为70%～76%，表观分布容积（Vd）为140L，并可经乳汁分泌。药物经口服与静脉注射在体内的代谢相似，主要经肝脏代谢，半衰期β相约为3h。代谢产物主要自粪便和尿液中排泄，其中50%以内以原形自尿排出。重复给药不会改变其药代动力学。

6适应症

1.用于预防和治疗由化疗和放疗引起的恶心呕吐，特别对抗癌药顺铂引起的呕吐效果显著。

2.有文献报道也可用于预防和治疗手术后引起的恶心呕吐。

7禁忌证

1.有过敏史或对昂丹司琼过敏者。

2.胃肠道梗阻患者。

3.孕妇、哺乳妇女禁用。

8剂型与规格

1.注射剂：4mg（2ml），8mg（4ml）；

2.片剂或胶囊：4mg，8mg。

9用法用量

1.（1）治疗由化疗和放疗引起的恶心呕吐：对可引起中度呕吐的化疗和放疗，应在治疗前1～2h口服8mg，之后间隔12h口服8mg。为避免治疗后24h出现恶心呕吐，应持续让患者服药，每次8mg，每天2次，连服5天。（2）预防或治疗手术后呕吐：于麻醉前1h口服8mg，之后每隔8小时口服8mg，共2次。

2.静脉注射：治疗由化疗和放疗引起的恶心呕吐时，对可引起中度呕吐的化疗和放疗，应在患者接受治疗前，缓慢静脉注射8mg；对可引起严重呕吐的化疗和放疗，应在治疗前缓慢静注昂丹司琼8mg，之后间隔2～4h再缓慢静注8mg，共2次。上述两种情况，为避免治疗后24h出现恶心呕吐，均应持续让患者用药，每次8mg，每天2次，连用5天。

3.静脉滴注：（1）治疗由化疗和放疗引起的严重呕吐：将昂丹司琼加入50～100ml生理盐水中于化疗前静脉滴注，滴注时间为15min。对可能引起严重呕吐的化疗，也可于治疗前将昂丹司琼与20mg地塞米松磷酸磷酸钠合用静脉滴注，以增强昂丹司琼的疗效。为避免治疗后24h出现恶心呕吐，应持续让患者用药，每次8mg，每天2次，连用5天。（2）预防手术后呕吐：一般可于麻醉前诱导的同时静脉滴注4mg。（3）治疗手术后呕吐：可缓慢静脉滴注4mg进行治疗。

10不良反应

1.肝功损害：由于昂丹司琼经肝脏代谢，对中度及高度肝功不良及年老体弱者每天用药剂量不应超过0.15mg/kg，同时应注意肝功恶化时及时用保肝药物。

2.大便干结、腹胀：由于昂丹司琼抑制肠道蠕动所致，严重者症状可持续5～7天。处理此类情况并不难，注意调整饮食结构，增加运动，适当配合内科药物如增强胃肠动力药物即可，一般也可自行缓解。

3.皮疹：在注射周围皮肤斑疹、皮疹或皮肤出现一过性发红等反应。

4.头痛、眩晕、心动过速、胸部不适均少见，均为一过性，不需处理或对症处理即可，静坐不能、支气管痉挛、腹泻、癫痫大发作、低钾血症等偶见。

5.部分患者可短暂性无症状的氨基转移酶升高。

6.曾有即刻过敏反应的报道。

11注意事项

1.过敏体质者慎用。

2.少儿、老人及孕妇并非严格禁忌，但应控制每天不得超量，应0.15mg/kg。昂丹司琼对人类怀孕期使用的安全性尚未确定，不推荐早孕期间使用昂丹司琼。

3.老年人及肝功不良者消除半衰期可延长至5h或更长，亦应控制剂量。

4.对肾脏损害患者，无需调整剂量及用药次数和用途途径。

5.药物超量时不良反应的发生率会增加。

6.昂丹司琼应30℃以下避光保存。

7.静注速度须缓慢。

12与其它药物的相互作用

1.与地塞米松或甲氧氯普氯普胺合用，收效更好。

2.昂丹司琼是通过肝P450酶系统代谢的，因此，凡是能诱导或抑制该酶系都有可能改变其清除率，因而也改变了半衰期。但尚无足够的资料提出如何调整或有无必要调整剂量。

3.在人体中，卡莫司汀、依托泊苷和顺铂并不影响昂丹司琼的代谢。

13专家点评

1.昂丹司琼是一种强效的、高度选择性的5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂。化疗药物和缓解治疗可引起小肠5-羟色胺释放，通过（5-HT3）受体引起迷走传入神经兴奋而导致呕吐反射，昂丹司琼能阻断这个反射发生。从而阻止化疗和放疗引起的恶心、呕吐症状。疗效优于甲氧氯普氯普胺。具有促进胃动力，加速胃排空的作用，对止吐有利。

2.昂丹司琼单用有效率在90%左右，对大剂量顺铂者有效率69%～85%，安全有效，目前已为临床所首选。

3.Ⅰ期临床试验在0.01～0.48mg/kg×3次（24h内）的不同剂量下观察，发现疗效与剂量呈平行关系，但剂量高至0.48mg/kg时，不良反应明显增加，目前一致认为一次最佳用药剂量为0.15mg/kg。

4.实践证明，昂丹司琼在每隔2、4、6、8h，甚至12h给药一次的止吐效果是相同的，因此每天1次用药已足够。要达到最大的、持久的止吐效果，不一定要使血药浓度一直维持在高水平。过去文献报道昂丹司琼需每天多次或一次大剂量（24mg或32mg）应用的观点已基本废弃。

5.事实证明，昂丹司琼与其他5-HT3拮抗剂一样，其止吐效果优于传统止吐药之处是对急性反应的控制，而对迟发性反应的治疗，它与传统的止吐药一样，并无优势。

6.虽然昂丹司琼止吐效果得到肯定，但仍有9%～30%的病例单用时不足以完全止吐。临床发现这些病例与该药用法、剂量、用药期限等无明显关系，推测这些病例可能有另外的呕吐机制或途径，是否为个体差异或5-HT3受体被阻断以后，其他受体仍起作用有关。据此，遇到此类问题时，应避免加大该药剂量或将一种5-HT3受体拮抗剂更换成另一种5-HT3受体拮抗剂，应考虑多种止吐机制不同的药物联合应用，而非多种不同种类5-HT3受体拮抗剂的联合。这样既能提高止吐效果，又不增加副作用。

7.同等剂量的片剂（或胶囊）和针剂止吐效果没有差别，其不良反应亦相似，临床上可视情况酌情选用。