达芦那韦

1化合物简介

基本信息

中文名称：达芦那韦;

中文别名：地瑞拉韦；地瑞那韦 PREZISTA；地瑞纳韦；地瑞那伟；

英文名称：darunavir

英文别名：TMC-114；Darunavir;

CAS号：206361-99-1

分子式：C 27H 37N 3O 7S

分子量：547.66400

精确质量：547.23500

PSA：148.80000

LogP：4.42820

物化性质

外观与性状：白色非晶形的固体

密度：1.34g/cm3

熔点：74-76oC

折射率：1.62

用途

蛋白酶抑制剂。

2药理作用

达芦那韦是一种HIV-1蛋白酶抑制剂，选择性抑制病毒感染细胞中HIV编码的Gag-Pol多蛋白的裂解，从而阻止成熟的感染性病毒颗粒的形成。

达芦那韦与HIV-1蛋白酶紧密结合，Kp值为4.5×10-12M。达芦那韦对于蛋白酶抑制剂耐药相关的突变（RAM）具有一定的疗效，但达芦那韦对检测到的13种人体细胞蛋白酶没有抑制作用。

3药代动力学

吸收

口服后，达芦那韦快速吸收。与低剂量利托那韦同服时，达芦那韦的最大血浆浓度通常在服药后2.5~4.0小时达到。

600mg单剂量本品的绝对口服生物利用度大约为37%，与利托那韦100mg b.i.d.合用时，生物利用度增加到82%。在利托那韦的作用下，达芦那韦的全身暴露量增加约14倍。

与进餐时服用相比，不与食物同服时本品与低剂量利托那韦合用的相对生物利用度降低30%，因此，本品片剂应当与利托那韦和食物同服，食物的类型不影响达芦那韦的暴露量。

分布

约95%的达芦那韦与血浆蛋白结合，主要与血浆α-1-酸性糖蛋白结合。

代谢

人肝微粒体（HLM）的体外试验显示，达芦那韦主要进行氧化代谢，被肝脏CYP系统广泛代谢，绝大多数被CYP3A4同工酶代谢。一项在健康志愿者中进行的14C-达芦那韦试验显示，单次服用本品/利托那韦400/100mg后血浆中大部分放射活性物质来源于达芦那韦本身，在人体内已发现至少3种氧化代谢产物，这些产物对于野生型HIV的活性小于达芦那韦活性的至少10倍。

清除

单次服用400/100mg 14C-达芦那韦/利托那韦后，粪便和尿液中检测的14C-达芦那韦大约分别占79.5%和13.9%。达芦那韦原药大约分别占粪便和尿液中剂量的41.2%和7.7%。与利托那韦合用时，达芦那韦的终末清除半衰期约为15小时。达芦那韦（150mg）单独用药以及与低剂量利托那韦合用是，静脉清除率分别为32.8l/h和5.9l/h。

4适应症

达芦那韦联合100mg利托那韦合用（达芦那韦/利托那韦），和其他抗逆转录病毒药物合并使用，适用于已使用过抗逆转录病毒药物的HIV（人类免疫缺陷病毒）感染的成人患者的治疗，例如对一种以上蛋白酶抑制剂耐药的HIV-1感染者。

这一适应症基于两项达芦那韦/利托那韦与其他抗病毒药物联合的对照试验中血浆HIV RNA水平与CD4+细胞计数24周分析结果。两项试验的受试者均为临床晚期、经历抗病毒治疗（NRTIs、NNRTIs和Pis）的成人患者，这些患者尽管在进行抗病毒治疗但未能抑制HIV-1复制。对于初治患者或儿童患者，达芦那韦/利托那韦的风险和收益缺乏相关资料。

5用法用量

使用方法：口服。

使用达芦那韦时，必须以100mg利托那韦作为药代动力学增效剂，并联合其它抗逆转录病毒药物。因此在开始达芦那韦/利托那韦治疗前，必须参考利托那韦的处方资料。

成人：达芦那韦的推荐剂量是每次60mg，每天2次（b.i.d.），与利托那韦（每次100mg，每天2次）及食物同服。食物的类型不影响达芦那韦的吸收。利托那韦（每次100mg，每天2次）用来作为达芦那韦的药代动力学增效剂（见药物相互作用和药代动力学部分）。进一步增加达芦那韦或利托那韦的剂量不太可能引起临床抗病毒活性的相应增加。
儿童患者：达芦那韦在儿童患者中的安全性和有效性尚未通过验证。

肝脏损害：对于肝功能损害的患者，尚无使用达芦那韦/利托那韦的相关资料，因此没有具体的推荐剂量。肝脏损害的患者应慎用达芦那韦/利托那韦（见注意事项及药代动力学部分）。

肾脏损害：对于中度肾功能障碍的患者，无需调整剂量，对于重度或终末期肾病的HIV-1感染患者，尚缺乏药代动力学数据（见注意事项及药代动力学部分）。

6不良反应

一般来说,抗逆转录病毒药物都有肝酶升高的副反应,但一些药物的肝毒性非常明确。肝功能障碍或肝功能障碍加重,临床表现为肝酶明显升高和/或出现疲劳、厌食、恶心、黄疸、尿色变深、肝脏有压痛感以及肝肿大等症状

特殊人群

乙型肝炎和/或丙型肝炎共感染的患者

在乙型肝炎或丙型肝炎共感染并接受本品/利托那韦的患者中，除肝酶升高外，不良反应和临床生化检查异常的发生率不高于无共同感染并接受本品/利托那韦治疗的患者。共感染患者与无共感染患者的药代动力学暴露量相当。对肝炎共感染患者给予标准的临床监测是可行的。

7相关禁忌

对达芦那韦或达芦那韦所含任何一种成份过敏者。

达芦那韦和利托那韦都是细胞色素P450 3A（CYP3A4）异构体的抑制剂。达芦那韦/利托那韦不应与高度依赖CYP3A4清除的药物同时服用，因为这些药物血浆浓度增高与严重和/或危及生命的事件相关（治疗指数狭窄）。这些药物包括阿司咪唑（ 息斯敏）、特非那丁、 咪达唑仑、三唑仑、西沙比利、哌迷清和麦角生物碱（如麦角胺、双氢麦角胺、麦角新碱和甲基麦角新碱）（见药物相互作用部分）。

8注意事项

1. 应告知患者抗逆转录病毒治疗还不能治愈HIV，而且还没有证实能够预防HIV的传播。应继续使用适当的预防措施。

2. 在考虑到对幼鼠给药（20mg/kg到1,000mg/kg）23到26天观察到毒性，本品/利托那韦不能用于3岁以下儿童，（见药理毒理部分）本品/利托那韦的安全性和有效性尚未在对已接受过抗逆转录病毒治疗的3-6岁儿童和未接受过抗逆转录病毒治疗的儿童患者中确定。

3. 老年人：因在65岁及以上的患者中使用达芦那韦的资料有限，因此老年患者应慎用达芦那韦，有肝功能降低及伴随疾病或其它治疗增加的可能性（见药代动力学部分）。

4.单次剂量600mg本品的绝对口服生物利用度大约是37%，与100mg利托那韦b.i.d.合用时，增加到约82%，利托那韦的药代动力学增强效果大约可使达芦那韦的全身暴露量增加14倍。因此，本品应与低剂量的利托那韦联合使用（见药代动力学部分）。增加利托那韦的剂量对达芦那韦的浓度无明显影响，因此不推荐增加剂量。 5.在临床试验中（n=3063），皮疹（所有级别，无论原因为何）在接受PREZISTA治疗的患者中的发生率为10.3%（见不良反应部分）。大部分皮疹均为轻至中度，常常发生在治疗的前四周内，在不停药的情况下都可以治愈。在接受本品/利托那韦治疗的患者中，因皮疹而 停药的患者占0.5%。

严重的皮疹（可能伴有发热和/或转氨酶升高）在患者中的发生率为0.4%。多形性渗出性红斑罕见（<0.1%）。如果出现了严重的皮疹，应停用本品。

6.达芦那韦含有磺胺。在已知对磺胺过敏的患者中，应慎用本品。在一项针对本品/利托那韦的临床研究中，有磺胺过敏史的患者中皮疹的发生率和严重程度与无磺胺过敏史的患者是相当的。

7.请置于儿童不易拿到处

8.伴随疾病的患者

肝脏损伤

尚无严重肝损伤患者使用本品/利托那韦的相关资料；因此，不推荐具体剂量。严重肝损伤患者应慎用本品/利托那韦。试验数据证实，轻度或中度肝损伤受试者使用达芦那韦时，其稳态药代动力学参数与健康受试者的参数接近，轻度或中度肝损伤患者无需进行剂量调整（见用法用量和药代动力学部分）。

曾患肝功能障碍的病人，包括慢性活动性乙型或丙型肝炎，在联合抗逆转录病毒治疗中肝脏功能异常的发生频率可能增加，应根据标准程序进行监测。在这些病人中，如果有肝脏疾病恶化的证据，需要考虑中断或中止治疗。

肾脏损伤

因为达芦那韦的肾脏清除有限，在肾脏损害的病人中，机体总的清除率预期不会降低。达芦那韦和利托那韦与血浆蛋白高度结合，因此它们不太可能通过血液透析或腹膜透析而大量清除（见用法用量和药代动力学部分）。

血友病患者

在使用PIs治疗的A型和B型血友病患者中，已有出血增加的报道，包括自发的皮肤血肿和关节血肿。在部分病人中给予了额外的VIII因子。半数以上的报告病例中，如果已经停止治疗，可继续或再引入PIs治疗。尽管这种导致出血的作用机制还没有被阐明，但已提示因果关系。因此，应使血友病患者意识到出血增加的可能性。

高血糖征

在接受抗逆转录病毒治疗（包括PIs治疗）的病人中，已经有新发糖尿病，高糖血征或糖尿病恶化的报道。部分病人中，高糖血征很严重，部分病例尚会出现酮症酸中毒。许多病人的病情较为复杂，其中一些情况需要药物治疗，但这些药物又可引起糖尿病或高血糖征进一步恶化。

脂肪重新分布和代谢紊乱

在HIV感染病人中，联合抗逆转录病毒治疗可引起机体脂肪的重新分布（脂肪代谢障碍）。这些副作用的长期后果尚不明确，对其机制的了解还不完善。内脏脂肪过多与PIs、皮下脂肪萎缩和NRTIs有一定关系，脂肪代谢障碍的高危因素包括个体因素如年龄较大，药物相关因素如抗病毒治疗持续时间较长，以及与治疗有关的代谢障碍。临床上应对脂肪重新分布的体征进行评估，检测空腹血脂和血糖，对脂质紊乱给予适当的处理（见不良反应）。

免疫重建炎性综合征

严重免疫缺陷的艾滋病患者在开始联合抗病毒治疗（CART）后，可能出现对无症状或残余的机会性病原菌的炎性反应，并引起严重的临床疾病，或症状好恶化。一般在开始CART的前几周或数月内可以观察到这种反应。有关的例子如巨细胞病毒性视网膜炎、播散性和/或局灶性分枝杆菌感染、及肺孢子虫性肺炎。对任何炎性症状应进行评估，必要时给予治疗。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠

达芦那韦在妊娠妇女中的研究较少，也没有较好的对照研究。动物试验中没有发现发育毒性或影响生殖和生育功能的证据（见毒理研究部分）。
仅当潜在益处大于潜在风险时，才可在妊娠期间使用达芦那韦/利托那韦。

哺乳

还不清楚达芦那韦是否在人母乳中分泌。在大鼠中研究证明达芦那韦可在乳汁中分泌。因为在哺育婴儿，存在HIV传播和发生严重副作用的潜在风险，如果母亲正在接受达芦那韦，应告知她不要母乳喂养。 　

生育

在大鼠中，达芦那韦治疗对交配或生育没有影响（见毒理研究部分）。

儿童用药

在这些人群中，达芦那韦/利托那韦的安全性和疗效研究正在进行。尚无相关资料（见药代动力学部分）。

老年用药

老年人：因在65岁及以上的患者中使用达芦那韦/利托那韦的资料有限，因此老年患者应慎用达芦那韦，有肝功能降低及伴随疾病或其他治疗增加的可能性（见药代动力学部分）。

9药物作用

达芦那韦和利托那韦都是CYP3A4异构体的抑制剂。达芦那韦和利托那韦与主要由CYP3A4代谢的药物同时使用时，可导致这些药物血浆浓度升高，继而增加或延长其疗效和副作用。

达芦那韦/利托那韦不应与高度依赖CYP3A4清除的药物同服，因它们血浆浓度的升高与严重的和/或威胁生命的事件相关（较窄的治疗指数）。这些药物包括阿司咪唑、特非那丁、咪达唑仑、三唑仑、西沙必利、哌咪清和麦角生物碱（如麦角胺、双氢麦角胺、麦角新碱和甲基麦角新碱（见禁忌部分）。

利福平是CYP450代谢的强力诱导剂。达芦那韦/利托那韦不应与利福平联合使用，因同服可引起达芦那韦血浆浓度的明显降低，导致达芦那韦疗效丧失。

达芦那韦/利托那韦不应与含有圣约翰草（贯叶连翘）的产品伴随使用，因为同服可引起达芦那韦血浆浓度的明显降低，导致达芦那韦疗效丧失。

10药物过量

达芦那韦/利托那韦急性过量用药经验有限。达芦那韦口服液3200mg或片剂1600mg单次剂量与利托那韦联合使用时，在健康志愿者中没有发现明显不良反应。

达芦那韦过量时没有特殊的解毒药。达芦那韦过量的治疗主要是一般支持疗法，包括对患者的生命体征监测和临床状态的观察。如果有指征，可通过呕吐或胃部灌洗来清除未吸收的活性药物。也可使用活性炭去除未吸收的活性药物。由于达芦那韦与蛋白质高度结合，透析对活性药物的完全清除可能没有帮助。