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  • 广西科冠医药科技开发有限公司
    • 联系人:杨工
    • 电话:0771-2796682
    • 邮件:503721409@qq.com
    • 手机:13367803884
    • 地址:高新区高新六路11号3号厂房第四栋东面
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    维生素C注射液一致性评价

    • 药智价格:
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    • 发布时间:
      2019-10-14 10:01:58
    • 供  应 商:
      广西科冠医药科技开发有限公司
    • 供应分类:
      一致性评价
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    1、项目背景资料

    1.1、研究目的 

    1.2、项目品种基本情况

    2、法规及技术依据: 

    3、项目技术人员参与情况 

    4、药学一致性评价研究方案

                4.1、药学技术参数调研情况

    4.1.1.品种概况表 

    4.1.2  API性质 

    4.1.3、原料药标准收载情况 

    4.1.4、原研及国内外上市和参比制剂情况 

    4.1.5、国内上市情况 

    4.1.6、参比制剂备案信息 

    4.1.7、制剂标准收载情况 

    4.1.8、生物等效性或临床实验豁免信息

    4.2、药学一致性评价实施方案 

    4.2.1、药学研究前期准备工作 

    4.2.2、药学研究物料控制研究 

    4.2.3、处方工艺研究(实验室阶段) 

    4.2.4、中试及工艺验证(厂家GMP车间) 

    4.2.5、制剂成品质量研究 

    4.2.6、申报资料整理和申报跟踪工作 

    5、研究时间 



    1、项目背景资料

    1.1、研究目的

       根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见  国办发〔2016〕8号》和征求《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求》意见的通知,本项研究是为了化药注射剂维生素C注射液质量一致性评价而开展的研究工作,确定其与参比制剂在药学和疗效安全一致性,并通过国家食品药品监督管理局的专项审评。

    1.2项目品种基本情况

    维生素C注射液,维生素类药。维生素C参与氨基酸代谢、神经递质的合成、胶原蛋白和组织细胞间质的合成,可降低毛细血管的通透性,加速血液的凝固,刺激凝血功能,促进铁在肠内吸收,促使血脂下降,增加对感染的抵抗力,参与解毒功能,且有抗组胺的作用及阻止致癌物质(亚硝胺)生成的作用。适应症:1.用于防治坏血病,也可用于各种急慢性传染性疾病及紫癜等辅助治疗。2.慢性铁中毒的治疗:维生素C促进去铁胺对铁的整合,使铁排出加速。3.特发性高铁血红蛋白症的治疗。4.克山病患者发生心源性休克时, 可用大剂量本品治疗。5.下列情况对维生素C的需要量增加:(1)病人接受慢性血液透析、胃肠道 疾病(长期腹泻、胃或回肠切除术后)、艾滋病、结核病、癌症、溃疡病、甲状腺功能亢进、发热、感染、创伤、烧伤、 手术后等;(2)因严格控制或选择饮食,接受肠道外营养的病人,营养不良,体重骤降,以及在妊娠期和哺乳期;(3)应用巴比妥类、四环素类、水杨酸类,或以维生素C作为泌尿系统酸化药时。

     

    2、法规及技术依据:

    ◆《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见  国办发〔2016〕8号  

    ◆关于公开征求《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求》意见的通知

    ◆《化学药品新注册分类申报资料要求(试行)》(2016年第80号)

    ◆《化学药品注射剂基本技术要求(试行)》(国食药监注[2008]7号)

    ◆《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(试行)》(2015年第40号)

    ◆《灭菌/无菌工艺验证指导原则》(征求意见稿)

    ◆总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则等4个指导原则的通告(2017年第77号)

    ◆《除菌过滤技术及应用指南》(征求意见稿)

    ◆《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则(修订)》

    ◆《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行)》(国食药监注[2012]267号)

    ◆总局关于研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的公告(2016年第120号)

    《药品注册管理办法》2007 

    ◆《药物临床试验质量管理规范》(GCP)2003        

    ◆《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》2007 

    ◆ 《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》(2015年第257号)

    ◆总局办公厅关于发布承担首批仿制药质量和疗效一致性评价品种复核检验机构名单的通知 食药监办药化管函〔2016〕549号

     

    3项目技术人员参与情况 

    我公司直接参加研究人员:技术总监1人;技术开发部7人;质量保证部1人;公关组1人(北京办事处):主要负责国家局及审评中心技术审评跟进和公关。

    4、药学一致性评价研究方案 

    4.1、药学技术参数调研情况

    4.1.1.品种概况表

    目标制剂

    维生素C注射液

    规格

    2ml:0.5g

    英文名

    Vitamin C Injection

    性状

    本品为无色或微黄色的澄明液体。

    适应症

    (1)用于治疗坏血病,也可用于各种急慢性传染性疾病及紫癜等辅助治疗。  (2)慢性铁中毒的治疗:维生素C促进去铁胺对铁的螯合,使铁排出加速。  (3)特发性高铁血红蛋白症的治疗。  (4)下列情况对维生素C的需要量增加:①病人接受慢性血液透析、胃肠道疾病(长期腹泻、胃或回肠切除术后)、结核病、癌症、溃疡病、甲状腺功能亢进、发热、感染、创伤、烧伤、手术等;②因严格控制或选择饮食,接受肠道外营养的病人,因营养不良,体重骤降,以及在妊娠期和哺乳期;③应用巴比妥类、四环素类、水杨酸类,或以维生素C作为泌尿系统酸化药时。

    用法用量

    肌内或静脉注射,成人每次100~250mg,每日1~3次;小儿每日100~300mg,分次注射。救治克山病可用大剂量,由医师决定。

    储存条件

    遮光,密闭保存。制剂色泽变黄后不可应用。

    执行标准

    中国药典2015年版二部

    4.1.2  API性质

    化学结构

    图片1.png

    中文/英文

    维生素C/L(+)-Ascorbic acid

    分子式

    C6H8O6

    分子量

    176.12

    CAS号

    50-81-7

     

    理化性质

    性质描述

    性状

    白色或略带淡黄色结晶或结晶性粉末,无臭,有酸味

    熔点

    190-192℃

    沸点

    227.71°C

    闪点

    251.3

    蒸气压

    未查到相关信息

    溶解度 

    H2O: 50 mg/mL at 20 °C,

    水溶解性 

    333 g/L (20 ºC)

    溶解性

    易溶于水,稍溶于乙醇,不溶于乙醚、氯仿、苯、石油醚、油类和脂肪。

    光稳定性

    加速氧化

    药代动力学

    蛋白结合率低。少量贮藏于血浆和 细胞,以腺体组织内的浓度为最高。肝内代谢,极少量以原形物或代谢产物经肾排泄。当血浆浓度〉14ng/ml时, 尿内排出量增多。可经血液透析清除。

    储存条件

    阴凉、干燥处避光保存

    4.1.3、原料药标准收载情况

    药典名称

    中国药典

    欧洲药典

    日本药典

    美国药典

    英国药典

    标准出处

    CHP2015

    EP9.0

    JP17(英)

    USP40-NF35

    BP2017 Updated

     

    4.1.4、原研及国内外上市和参比制剂情况 

    4.1.4.1美国FDA药品橙皮书数据库及参比制剂

    商标名

    ASCOR

    活性成分

    ASCORBIC ACID

    申请类型

    N

    申请号

    209112

    产品号

    001

    剂型/给药途径

    SOLUTION;INTRAVENOUS

    规格/剂量

    25,000MG/50ML (500MG/ML)

    申请机构

    MCGUFF PHARMACEUTICALS INC

    批准时间

    2017-10-02

    参比药物

    Yes

    市场状态

    RX

    参比标准

    Yes

     

     

    4.1.4.2日本药品数据库及参比制剂

    商标名(日文)

    通用名(日文)

    通用名(英文)

    通用名(中文)

    制造商与经销商

    上市时间

    药效分类

    说明书

    IF文件(综述资料)

    アスコルビン酸注射液100mg「日医工」

    アスコルビン酸

    Ascorbic Acid

    抗坏血酸

    製造販売元/日医工株式会社

    2017-06


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    アスコルビン酸注射液500mg「日医工」

    アスコルビン酸

    Ascorbic Acid

    抗坏血酸

    製造販売元/日医工株式会社

    2017-06


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    シータック注100

    アスコルビン酸

    Ascorbic Acid

    抗坏血酸

    製造販売元/コーアイセイ株式会社

    1986-01

    ビタミンC製剤

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    ビタC注10

    アスコルビン酸

    Ascorbic Acid

    抗坏血酸

    製造販売元/共和クリティケア株式会社

    2008-04


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    ビタC注25

    アスコルビン酸

    Ascorbic Acid

    抗坏血酸

    製造販売元/共和クリティケア株式会社

    2008-04


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    サブビタン静注

    チアミンアスコルビン酸配合剤



    発売元/共和薬品工業株式会社製造販売元/共和クリティケア株式会社

    2007-06

    混合ビタミン注射液

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    サブビタン静注

    チアミンアスコルビン酸配合剤



    製造販売元/共和クリティケア株式会社

    2007-06

    混合ビタミン注射液

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    プレビタS注射液

    チアミンアスコルビン酸配合剤



    製造販売元/扶桑薬品工業株式会社

    1985-08

    複合ビタミン剤

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    アスコルビン酸注射液100mg「ツルハラ」

    アスコルビン酸

    Ascorbic Acid

    抗坏血酸

    製造販売元/鶴原製薬株式会社

    1989-09


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    シータック注25%

    アスコルビン酸

    Ascorbic Acid

    抗坏血酸

    製造販売元/コーアイセイ株式会社

    1988-01

    ビタミンC製剤

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    ビタC注25

    アスコルビン酸

    Ascorbic Acid

    抗坏血酸

    販売元/日本ジェネリック株式会社製造販売元/共和クリティケア株式会社

    2008-04


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    アスコルビン酸注射液100mg「サワイ」

    アスコルビン酸

    Ascorbic Acid

    抗坏血酸

    製造販売元/沢井製薬株式会社

    1984-08

    ビタミンC製剤

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    アスコルビン酸注射液500mg「サワイ」

    アスコルビン酸

    Ascorbic Acid

    抗坏血酸

    製造販売元/沢井製薬株式会社

    1984-08

    ビタミンC製剤

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    アスコルビン酸注100mgNP

    アスコルビン酸

    Ascorbic Acid

    抗坏血酸

    製造販売/ニプロ株式会社

    1974-05

    ビタミンC製剤

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    アスコルビン酸注500mgNP

    アスコルビン酸

    Ascorbic Acid

    抗坏血酸

    製造販売/ニプロ株式会社

    1979-03

    ビタミンC製剤

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    アスコルビン酸注1g「NP

    アスコルビン酸

    Ascorbic Acid

    抗坏血酸

    製造販売/ニプロ株式会社

    1984-08

    ビタミンC製剤

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    アスコルビン酸注射液100mg「トーワ」

    アスコルビン酸

    Ascorbic Acid

    抗坏血酸

    製造販売元/東和薬品株式会社

    1990-07

    ビタミンC製剤

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    アスコルビン酸注射液500mg「トーワ」

    アスコルビン酸

    Ascorbic Acid

    抗坏血酸

    製造販売元/東和薬品株式会社

    1990-07

    ビタミンC製剤

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    アスコルビン酸注500mgPB「日新」

    アスコルビン酸

    Ascorbic Acid

    抗坏血酸

    製造販売元/日新製薬株式会社

    2010-04

    ビタミンC製剤

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    アスコルビン酸注500mgPB「日新」

    アスコルビン酸

    Ascorbic Acid

    抗坏血酸

    販売元/富士フイルムファーマ株式会社製造販売元/日新製薬株式会社

    2010-04

    ビタミンC製剤

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    ビタシミン注射液100mg

    アスコルビン酸

    Ascorbic Acid

    抗坏血酸

    販売/武田薬品工業株式会社製造販売元/武田テバ薬品株式会社

    1950-07

    ビタミンC製剤

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    ビタシミン注射液500mg

    アスコルビン酸

    Ascorbic Acid

    抗坏血酸

    販売/武田薬品工業株式会社製造販売元/武田テバ薬品株式会社

    1950-07

    ビタミンC製剤

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    4.1.4.3欧盟上市信息

    MR

    LV/H/0151/001

    药品名称

    Vitamin C Sopharma 100mg/ml solution for injection/infusion

    获批时间

    2017-03-22

    活性成分

    ascorbic acid 100 mg/ml

    中文名

    维生素C

    剂型

    Solution for injection/infusion

    市场状态

    Positive

    ATC编码

    A11GA01-Ascorbic acid (vit C)

    上市许可持有人

    SIA Briz Rasas street 5,Riga,LV-1057,Latvia

    参照成员国(RMS

    Latvia(拉脱维亚)

    有关成员国(CMS

    EE - VITAMIN C SOPHARMA,RO

     

    4.1.5、国内上市情况

     

        目前国内有宁夏启元国药有限公司、南京先声东元制药有限公司、昆明市宇斯药业有限责任公司、西安汉丰药业有限责任公司、楚雄和创药业等。

          

    4.1.6、参比制剂备案信息

     

    备案编号 

    申请公司

    类别

    备案时间

    通用名(拟评价)

    剂型(拟评价)

    规格(拟评价)

    289目录品种

    通用名(拟参比)

    剂型(拟参比)

    规格(拟参比)

    持证商

    生产厂/产地

    PT2016110518

    瑞阳制药有限公司

    备案表

    2016-11-26 09:51:05

    维生素C注射液

    注射液

    2ml:0.5g/

    アスコルビン酸注射液

    注射液

    2ml:0.5g/

    東和薬品株式会社

    大阪府門真市新橋町2番11

     4.1.7、制剂标准收载情况

    药典名称

    中国药典

    欧洲药典

    日本药典

    美国药典

    英国药典

    标准出处

    CHP2015

    EP9.0

    JP17(英)

    USP40-NF35

    BP2017 Updated

    4.1.8、生物等效性或临床实验豁免信息

    根据食药监总局关于公开征求《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求》意见的通知,本品种不属于脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂,故不需要生物等效性实验或临床实验。

     

    4.2、药学一致性评价实施方案

    基于 QbD 研发思想,对药学评价按照以下几个方面进行:

    ① 确定目标产品质量概况(QTPP,Quality Target Product Profile),明确仿制的目标;

    ② 识别产品关键质量属性(CQA,Critical Quality Attributes),制定仿制产品评价指

    标,指导产品开发;

    ③ 识别关键物料属性(CMA,Critical Material Attributes),制定源头控制策略;

    ④ 识别关键工艺参数(CPP,Critical Process Parameters),制定过程控制策略;

    ⑤ 最终以质量检验确认产品满足关键质量属性,进行终端控制。

    4.2.1、药学研究前期准备工作

    序号

    试验内容

    工作方案和执行内容

    备注

    1

    开题准备

    1、 国内外本产品研究技术文献报道,包含药学研究和药代动力学、临床研究文献。

    2、 参比制剂备案情况分析。

    3、 国产和国外上市情况分析。

    4、 原辅料厂家来源和质量标准执行分析。


    2

    物料准备

    1、 参比制剂确定和备案准备。

    2、 涉及研究用标准物质和杂质标准品采购计划制定和询价

    3、 研发用试剂计划制定和询价


    3

    设备准备

    1、 确认研发用设备是否齐全,研发设备是否符合要求。

    2、 确认研发设备检验校准和调试。

    3、 确认实验室设备和环境条件符合要求


    4.2.2、药学研究物料控制研究

    序号

    试验内容

    工作方案

    备注

    1

    原辅料物料质量控制研究

     

    对原辅药来源和质量进行全面的审计和评估


    评估原辅料质量标准等资料是否符合注射要求,

    明确质量要求


    提供原辅料 3 批次,必要时提供不少于两家企业的产品


    对原料是否符合注射要求进行检测。(除药典标准外,应根据实际工艺对其进行充分研究,重点包括:有关物质、溶剂残留、溶液澄清度及颜色、细菌内毒素、微生物、元素杂质、遗传毒性杂质等。)


    原辅料标准提升工作(根据与原研对比)


    元素、遗传毒杂质,评估并决定控制情况


    元素杂质,评估并决定控制情况


    2

    对照品、杂质对照品质量控制

    提供对照品及已知杂质对照品、相关、资质证明


    必要时,开展杂质制备或纯化工作


    3

    包材物料质量控制

    供应商审计,质量控制


    通过相关实验研究,确认包材供应商


    4.2.3、处方工艺研究(实验室阶段) 

    序号

    试验内容

    工作方案

    备注

    1

    处方分析

    1、 国外内该同产品或同类产品处方情况

    2、 工艺和质量控制要点分析

    3、 辅料功能分析和组成


    2

    参比制剂研究

    参比制剂剖析有关物质、异构体、含量、pH、渗

    透压、初步稳定性等关键指标、文献、处方组成


    3

    原料药对比研究

    原料溶解度、理化性质、晶型等


    固态、液态稳定性


    4

    原辅料相容性

    原辅料相容性(如需变更或供应商改变)

    辅料的种类与用量应与参比制剂相同,专用溶剂要一致;抑菌剂、缓冲剂、抗氧化剂等与参比不同的,要注明理由,并证明安全性和有效性。


    5

    处方工艺研究

    核心灭菌工艺的选择;关键步骤及关键工艺参数研究(包含但不限于以下内容):①过量灌装要与原研一致;不建议使用活性炭;.过滤器析出物、吸附、相容性研究;.管路等容器的相容性研究


    6

    初步质量标准制定

    质量标准制定和方法学研究

    参比制剂一致性质量测定参数对比确认


    7

    方法学和初步稳定性

    影响因素考察及初步稳定性对比研究(鉴别、外观、pH、渗透压、不溶性微粒、装量差异、可见异物等;有关物质、含量、不溶性微粒等方法学验证;无菌、内毒素)


    4.2.4、中试及工艺验证(厂家GMP车间)

    序号

    试验内容

    工作方案和执行内容

    备注

    1

    中试

     

    提出中试工艺研究方案


    确定生产研究方案


    中试生产


    中试三批样品全检


    2

    工艺验证

    工艺验证、清洁验证、无菌验证、关键工艺参数

    确认、包装密封性验证等


    3

    生产过程相容性研究

    配液、过滤器、灌装、硅胶管等与药液相容性


    生产设备等可能引入的元素杂质评估及控制


     

    4.2.5、制剂成品质量研究 

    序号

    试验内容

    工作方案

    备注

    1

    制剂成品质量标准方法开发及方法学验证

    鉴别、外观、pH、渗透压、不溶性微粒、装量差

    异、可见异物等


     

    有关物质、含量、不溶性微粒等方法学验证


    无菌、内毒素


    系统适用性试验、专属性(破坏性试验)、滤膜吸附验证、检测限、定量限、线性、精密度、回收率、溶液稳定性、耐用性


    影响因素试验(根据本品种特性制定针对性的稳定性研究方案)

    高温、高湿、光照


    2

    自研产品应与参比制剂进行全面的质量对比

    自制产品 3 批次与参比制剂各 3 批次进行质量对比


    3

    配伍研究(使用过程的相容性)

    输液器具相容性、可能的配伍相容性


    4

    冻融试验

    冻融试验


    5

    包材相容性

    安瓿


    6

    安全性研究

    刺激性、溶血等


    7

    稳定性研究

    ① 样品:3批中试样品与3批参比制剂进行稳定性研究

    ② 试验条件:加速试验(40℃±2℃/75%RH±5%RH):6个月

    中间条件(30℃±2℃/60%RH±5%RH):6个月

    长期试验(25℃±2℃/60%RH±5%RH):最少6个月

    ★实验条件根据产品特性予以调整。

    ③ 考查内容:性状、鉴别、有关物质、含量、微生物(选点)等


    4.2.6、申报资料整理和申报跟踪工作

    序号

    试验内容

    工作方案和执行内容

    备注

    1

    申报资料整理

    按照国家局一致性评价要求进行资料整理和收集。包含电子版和图谱数据。


    2

    原始记录及各项现场核查核对

    1、 检查研发和生产现场原始记录和设备使用情况

    2、 检查研发物料和凭证

    3、人员复核和迎检培训和规章制度整理


    3

    提交申报和后续工作

    1、 协助厂家提交资料和补充资料工作

    2、 跟踪申报进展和问题反馈

    3、其他申报跟踪工作


    5研究时间

    试验内容

    维生素C注射液药学一致性评价

    研发时间

    22个月内

    药厂配合

    1、参比制剂采购。2、中试和报批样品原辅料采购和生产。3、工艺验证;4、申报费用。




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