比伐芦定及粉针剂技术转让

比伐芦定及粉针剂项目简介

比伐芦定（Bivalirudin，Angiomax）是人工合成的抗凝药物，由Medicines公司研发，2000年被FDA批准作为抗凝药用于接受经皮冠状动脉腔内血管成形术的不稳定型心绞痛患者。

比伐芦定是由20个氨基酸组成的多肽，分子量2180。它可以短暂地抑制凝血酶的活性位点，无论凝血酶处于血循环中还是与血栓结合，比伐芦定均可与其催化位点和阴离子结合位点（又称底物识别位点）发生特异性结合，从而直接抑制凝血酶的活性。因凝血酶可水解比伐芦定多肽顺序中Ar93和Pr04之间的肽键，使其失活，所以它对凝血酶的抑制作用是可逆而短暂的。国外将其与其他常用抗凝药进行了比较研究，认为比伐芦定可以作为普通肝素和血小板糖蛋白IIb／IIIa受体阻滞剂的替代药物用于手术过程中的抗凝治疗。

一、基本信息

1、项目名称

通用名称：注射用比伐芦定

英文名称：Bivalirudin For Injection

汉语拼音：Zhusheyong Bifaluding

2、药物的化学结构式、分子式、分子量

化学名：D-苯丙氨酸-L脯氨酸-L-精氨酸-L-脯氨酸-甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-L-天冬酰胺酰-甘氨酰-L-天冬酰胺酰-L-苯丙氨酰-L-谷氨酰-L-谷氨酰-L-异丙氨酰-L-脯氨酰- L-谷氨酰-L-谷氨酰-L-酪氨酰-L-亮氨酸

分子式：C₉₈H₁₃₈N₂₄O₃₃

分子量：2180.29

3、适应症

作为抗凝剂用于成人择期经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。

4、用法用量

用法：本品用于静脉注射和静脉滴注。

每瓶加入5ml 5%的葡萄糖注射液或0.9%的注射用氯化钠，摇动使药品完全溶解，然后用5%的葡萄糖注射液或0.9%的氯化钠注射液稀释至浓度为0.5mg/ml使用。根据患者的体重调节给药剂量（见表1）。溶解后要检查溶液是否有微粒和颜色，若有则不要使用。新配制的比伐芦定应是透明稍呈乳白色、无色或微黄色的溶液，不要使用放置过的溶液。

如果输液后还需要输入低剂量的比伐芦定，每瓶加入5ml 5%的葡萄糖注射液或0.9%的氯化钠注射液，摇动使药品完全溶解，然后用5%的葡萄糖注射液或0.9%的氯化钠注射液稀释至浓度为0.5mg/ml使用。

5、剂型和规格

剂型：粉针剂

规格：0.25g

6、注册分类：4+4

7、知识产权：不侵权

8、药理作用

比伐芦定是凝血酶的直接抑制剂，与游离及血栓上凝血酶的催化位点和阴离子外结合位点特异结合起抑制作用。凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶，在血栓形成过程中起重要的作用，它首先将纤维蛋白酶原分解为纤维蛋白单体，然后将凝血酶因子XIII活为XIIIa，使纤维蛋白之间共价连接成为稳定的网架，形成血栓。凝血酶同时还可激活凝血酶因子V和VIII，进一步促进凝血酶的形成，还可激活血小板导致血小板凝聚，释放血小板聚集物。比伐芦定与凝血酶的结合过程是可逆的，凝血酶通过缓慢的酶解比伐芦定Arg3-Pro4之间的肽键可使凝血酶恢复原来的生物活性。

体外研究表明，比伐芦定不仅能抑制游离的凝血酶，还能抑制与血块结合的凝血酶而不会被血小板释放出的物质中和，它能延长正常人血浆激活的部分促凝血酶原激酶时间（aPTT）、凝血酶时间（TT）和凝血酶原时间（PT），并与比伐芦定的浓度呈线性关系，但临床应用是否存在这种相关性尚不清楚。

二、产品特点

比伐芦定是由20个氨基酸组成的多肽，分子量2180。它可以短暂地抑制凝血酶的活性位点，无论凝血酶处于血循环中还是与血栓结合，比伐芦定均可与其催化位点和阴离子结合位点（又称底物识别位点）发生特异性结合，从而直接抑制凝血酶的活性。因凝血酶可水解比伐芦定多肽顺序中Ar93和Pr04之间的肽键，使其失活，所以它对凝血酶的抑制作用是可逆而短暂的。比伐卢定治疗效果确切，且出血事件的发生率较低，比传统的肝素抗凝治疗更为安全。

美国胸科医师学会（ACCP）抗栓和溶栓治疗循证指南着重强调了比伐卢定的抗凝作用，推荐PCI术中若未使用血小板糖蛋白IIb-IIIa受体阻滞剂，使用比伐卢定要优于肝素，证据级别I A；当PCI患者并发症风险相对较低时，可用比伐卢定替代肝素作为IIb-IIIa受体拮抗剂的辅助用药，证据级别I B；当PCI患者并发症风险相对较高时，使用比伐卢定和IIb-IIIa受体阻滞剂这一组合要优于普通肝素和IIb-IIIa受体阻滞剂组合，证据级别I B。此外，美国心脏学会和心脏病学会（AHA/ACC）2005年最新关于PCI患者的抗凝治疗指南指出，对于择期行PCI的低危患者，比伐卢定可以作为普通肝素和IIb-IIIa受体阻滞剂的替代品，证据级别B。这些均说明比伐卢定可以作为普通肝素和IIb-IIIa受体阻滞剂的合理替代品用于非高危患者的PCI术中。同时在HIT及肾功能不全的患者中，比伐卢定也是一个较好的选择，在其他方面应用的有效及安全性尚需要更大规模的临床试验证明。部分小型体内及体外实验已显示应用比伐卢定相对于肝素可减少血小板的聚集及黏附，但其作用机制及l临床效应尚需更深入的研究探索，以更全面掌握本药的特性，拓宽临床适应证，造福于更多接受抗凝治疗的患者。

三、国内上市申报情况

原研未在国内上市，目前深圳信立泰药业股份有限公司（2011）和的江苏豪森药业集团有限公司（2016）的仿制药已在国内上市。此外，制剂申报情况如下：

四、市场分析

近期ISAR-REACT 3临床研究显示，比伐卢定治疗效果确切，且出血事件的发生率较低，比传统的肝素抗凝治疗更为安全。是PCI术中具有较好前景的抗凝用药。比伐卢定在国外的认可度较高，在2002年就已经有涉及安全性的相关文献，并且国外的权威机构也针对比伐卢定安全性做了规模较大，范围较广的跟踪试验。试验结果验证了比伐卢定全因死亡率、心脏死亡率、再梗率和与旁路移植术无关的严重出血率等方面较肝素具有明显的优势。

国内肝素市场规模已日渐萎缩，接下来会进一步与低分子肝素钠争夺部分市场份额，从2006年到2010年，低分子肝素市场以年复合增长率26%的速度增长，如果比伐卢定的临床疗效和安全性能够为临床认识并认可，通过替代战略获得市场份额将较为可观。根据2015年国内样本医院16城市销售额(2000万元)的推算,目前国内本品的市场销售额2亿元以上.根据民生证券的用药保守测算, （如下）

比伐卢定在国内的销售额可达8亿元左右，尚有非常大的市场空间，市场前景光明。