西他沙星临床批件转让

        西他沙星立项调研报告 一、产品介绍： 1.基本情况 【药物名称】西他沙星片剂、颗粒剂 【成份】主要成分为西他沙星。 【适应证】适用于敏感菌引起的各类感染，用于治疗严重难治性感染性疾病 【剂量与用法】 通常，成人1次50mg（1片或颗粒 0.5g），1日2次。效果不理想者，可1次100mg，1日 2次。 【禁忌】 对本品或其他喹诺酮类抗菌药有既往过敏史患者、孕妇或可能怀孕妇女、儿童等禁用本品。 【不良反应】1071例患者报告的不良反应（包含临床检查异常）为33.5%（359例），主要的不良反应为：腹泻62例（5.8%），软便79例（7.4%），头痛22例（2.1%），ALT（GPT）上升59例（5.5%），AST（GOT）上升45例（4.2%），嗜酸性粒细胞数增加42例（3.9%）等。出现腹泻、软便的频率比对照药高。 【注意事项】 肾功能障碍患者、患有或曾患过癫痫等痉挛性疾病患者（包括用类似药出现痉挛报告的患者）、老年人服用本品应慎重。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 孕妇或可能怀孕的妇女禁用本品，妊娠中给药本品的安全性尚不明确。 有动物（大鼠）试验报告本品通过乳汁分泌，哺乳期妇女使用本品应避免哺乳。 【保存方式】密封保存。 【规格】50mg 产品特点： （1）本品由于结构中含有一个顺式氟环丙胺基团，而具有良好的药代动力学特性，并可以减轻不良反应，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。本品不仅显著增强了对革兰阳性菌的抗菌活性，而且对临床分离的许多耐氟喹诺酮类的菌株也具有抗菌活性。 （2）关于本品体外抗菌活性的研究证明，本品具有广谱抗菌作用，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，而且对革兰阳性菌、厌氧菌以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用。    （3）本品口服吸收好、生物利用率大于 70%，组织分布广，在中枢神经系统外的多种组织中的药物浓度均高于血清药物浓度。    3. 药理与临床    (1)作用机制    喹诺酮类的作用靶酶为DNA 促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ。DNA促旋酶是由2个GyrA亚基和2个GyrB亚基两部分组成的四聚体，其中A亚基负责DNA染色体的断裂和重接，B亚基则负责ATP水解过程中的能量转移，通过抑制A亚基切口和封口而阻碍细菌DNA合成，最终导致细胞死亡。拓扑异构酶Ⅳ为2个C亚基和2个E亚基组成的四聚体，在DNA复制后期姐妹染色体的分离过程中起重要作用，其中C亚基负责DNA断裂和重接，E亚基催化ATP水解和DNA前链的后移。拓扑异构酶IV负责革兰阳性菌细胞分裂期间所形成的子代DNA链的分离。    日本学者研究发现西他沙星可能同时作用于DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，具有双重作用机制。其对肺炎链球菌中DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ的抑制活性明显优于环丙沙星和左氧氟沙星，且其抑制作用强度较后二者更加均衡，其IC50 DNA促旋酶/IC50拓扑异构酶Ⅳ的比值为0.62，明显小于左氧氟沙星( 2.8) 和环丙沙星( 13) 的该比值，这一比值可能具有重要的临床意义，预示着在西他沙星治疗期间出现耐药株的风险将大为降低，发生第一步和第二步选择性耐药突变的几率低于其他氟喹诺酮类药物。    本品具有双重作用机制，同时作用于DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ。    （2）药代动力学    30例日本健康成人志愿者单次口服西他沙星(50mg、100mg) 和反复给药( 2次/d) 50mg 后的试验表明，西他沙星的血药峰浓度(Cmax) 和药时曲线下面积(AUC) 与给药剂量基本成正比，达峰时间(Tmax) 为1.2～2.0 h，半衰期(t1/2) 为4.5～5h。西他沙星主要经肾清除，具有良好的组织渗透性，表观分布容积(Vd)＞1.40 L/kg。给药剂量为100 mg 情况下，西他沙星的血清蛋白结合率约为50%。空腹和餐后的药动学参数无显著变化，表明饮食对西他沙星的吸收无明显影响。剂量上(单次50 mg、100 mg) 对药动学参数无显著影响，多次给药也未观察到药物的累积现象。故在用法用量上采取1d单次50 mg。西他沙星主要代谢产物为葡萄糖苷酯衍生物，占大鼠血清药量的30%～38%，尿中药量的5%～12%。    对于轻度( 6例) 、中度( 3例) 和重度( 3例)肾功能不全者的研究结果显示，48h内尿液的排泄率分别为48.9%、44.7%和20.1%，说明西他沙星在肾功能不全患者体内有累积现象。5例高龄( 67～80岁)与6例青年(25～35岁) 相比较，达峰时间(高龄者3.80h、青年0.92h) 延长，半衰期(高龄者6.05 h、青年3.3h) 增加，48h 内尿中累积排泄率基本相同，高龄者为43.4%，青年为48.2%。此外，性别对本品的药动学参数影响很小，故无需调整给药剂量。    （3）临床试验    西他沙星对呼吸道和泌尿生殖道感染非常有效。一项针对复杂性尿路感染患者的微生物学试验结果表明，在所鉴定的302株临床分离致病菌中，大肠埃希菌和粪肠球菌所占比率分别为28%和24%。这些大肠埃希菌对左氧氟沙星的耐药率为31%(MIC＞2mg/L)，而在喹诺酮耐药决定区发生了氨基酸取代的大肠埃希菌占其中的55%，但其中许多仍对西他沙星敏感。西他沙星的总清除率为95%，其中对大肠埃希菌的清除率为89%，对左氧氟沙星耐药株(MIC8～32mg/L)的清除率为74%，对粪肠球菌的清除率为99%。    一项针对20例重度感染患者( 其中1例之前曾接受抗菌治疗但未成功) 进行的标签公开Ⅱ期临床试验结果表明，西他沙星在治疗对糖肽疗法无应答的MRSA感染者(11例)和耐万古霉素屎肠球菌感染者(9例) 的临床成功率分别为36%和55%。    由Feldman等在南非进行的公开、随机、多中心Ⅱ期临床试验比较了西他沙星(400mg，qd) 与亚胺培南/西司他丁(500mg，tid) 对176例肺炎住院患者的治疗效果。结果表明，西他沙星组和对照组在第1次或第2次随访评价中所获得的微生物清除率分别为90%～95%和100%，而2个治疗组中可评价病例的治愈率均为94%～97%，且2组的意向治疗病例治愈率(91%) 也相当。据此认为，西他沙星可能在安全性、耐受性及临床疗效方面均与对照药相当。    （4）毒副作用    体内试验研究显示，西他沙星会导致心室有效不应期延长及其他心血管类疾病如慢性完全房室传导阻滞、扭转性室速，但缺乏相应的数据资料证明其具有此方面的不良反应。有关体内试验结果显示，西他沙星可能不会导致心律失常。由于西他沙星母核C-8位上连有卤素原子Cl，根据构效关系研究，其可能具有潜在光毒性。然而，事实上西他沙星光毒性并不常见，且其程度远弱于司帕沙星(由于光毒性而在上市前停止开发) 。一项由Shimoda等进行的试验表明，其光毒性与浓度有关。在长波紫外线(UVA)照射下，每天给药1、3.3和10mg/kg时，不会出现视网膜退化，当给予40mg/kg时，BALB/小鼠立刻出现视网膜退化。    其他常见的不良反应包括腹泻、肝酶水平升高、中枢神经系统功能紊乱和皮下组织机能紊乱。    上市后的安全性（不良反应）    本药2008年在日本上市后，日本厚生省医药食品局根据这几年药品使用安全性的情况对说明书中的[副作用中的[严重不良反应]、[同类药的严重副作用]作了部分修订：[严重不良反应]：过敏症状（频率未知）：本品可能会引发过敏症状，使用时应密切观察，一旦发现呼吸困难、皮疹、血管性浮肿等异常，应停止给药，并采取适当措施处理。肝功能障碍中的“频率未知”修订为“<0.1%”。增加了：急性肾功能不全（频率未知）、低血糖（<0.1%）。    [同类药的严重副作用]：增加了毒性表皮坏死溶解症、皮肤粘膜眼症候群、QT间期延长、室性心动过速（包括尖端扭转）、重症肌无力恶化。删掉：急性肾功能不全、低血糖。    二、技术背景：    喹诺酮类药物是化学合成抗菌药物，是一种DNA旋转酶抑制剂，它作用于细菌DNA旋转酶，干扰DNA超螺旋结构的解旋，从而阻碍DNA的复制，而呈现杀菌作用。新开发的喹诺酮类药物具有抗菌谱广 、抗菌力强、口服吸收好，组织浓度高与其他抗菌药物无交叉耐药性、不良反应少等特点，已成为临床细菌感染性疾病的常用药物。    喹诺酮类抗菌药物最初发现于上世纪60年代。70年代发展缓慢，开发的品种少，抗菌谱窄，副作用大。自1980年合成喹诺酮类药物以来，发展异常迅猛，但由于临床滥用等大量导致耐药菌的出现，随着高致病耐药菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐青霉素肺炎球菌和耐氟喹诺酮类等病原菌的不断出现，使临床对新抗生素的需求十分迫切。    西他沙星为四代氟喹诺酮类，由第一制药三共株式会社开发的一种广谱、口服氟喹诺酮类抗菌药，西他沙星的研究始于1992年，于2008年在日本首次上市，有50mg片剂和10%颗粒剂两种剂型。    西他沙星抗菌谱广，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，对革兰阳性菌，厌氧菌以及支原体、衣原体等也具有较强的抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用；在临床试验中显示出良好的医疗效果：西他沙星对咽喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎、慢性呼吸系统继发感染、膀胱炎、肾盂肾炎、尿道炎、子宫颈炎、中耳炎、鼻窦炎、牙周组织炎、冠周炎、颌骨炎均有良好的疗效。    西他沙星对细菌具有选择性毒性作用，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其他常用抗菌药物无交叉耐药性，便于工业化大生产、疗效价格比高等优势。与同类及头孢类抗生素相比，西他沙星比现有的喹诺酮抗菌药具有更加优异的体外抗菌活性；也具有比环丙沙星及其它抗肠道菌类药物高出两倍的抗肠道菌活性，且其活性不受不同介质、pH值、接种体或人血清的影响，具有广阔的发展前景。    三、市场情况：    1、喹诺酮类药物市场容量大    喹诺酮类药近年来发展十分迅速，因其有着相对更广的抗菌谱和抗菌活性，且兼具药物口服和静注剂型，目前在我国的临床应用已经相当普遍，尤其是新开发上市的药物在呼吸系统感染疾病的治疗方面具有显著优势。    从研发的角度看，喹诺酮类是当今药物研发的热点，国外有将近50个品种正处在研发的各个阶段。上世纪90年代，以日本为代表，喹诺酮类药物迎来第一次发展高峰；进入21世纪，随着社会的进步，许多疾病的反复与回潮以及耐药病菌的不断出现，使人们更趋向了喹诺酮类药物的临床应用，同时也推动了新产品问世的进程。新一代产品司帕沙星、加替沙星和第四代产品克林沙星、莫西沙星的临床应用表明，在药代动力学等方面有了较多改进，尤其是抗葡萄球菌、肺炎链球菌、分枝杆菌等革兰氏阳性菌的活性较强，并有抗厌氧菌、支原体、衣原体作用，从而推动了喹诺酮类药物的进步。国外资深分析家认为，今后，进一步开发高效低毒、风险小的孕妇、儿童用喹诺酮类药将是万众期待。    内需开拓任重道远    有研究指出，到2010年，喹诺酮类药将超过目前销路最好的头孢菌素类，成为抗菌药物市场中增长最快的一类药物。喹诺酮类药近年来处于快速上升期，目前已占世界抗感染药物市场的18.5%，平均年增长率为7%。据预测，未来5年内，世界喹诺酮药物市场将迎来最快的增长阶段。    但在我国医药市场中，抗感染药物的销售额始终居于首位，约占全国药品市场的30%以上。目前在抗感染药物市场中，喹诺酮类药物在临床上的用量已超过青霉素类，成为第二大抗菌类药物。从近几年主要喹诺酮类药市场走势中不难看出，其销售业绩有升有降，而新产品始终是增长的动力。    呼吸道用药有市场    20世纪90年代上市的10余种喹诺酮类药物中，有若干品种的抗肺炎链球菌和抗厌氧菌活性显著提高，基本上保留了环丙沙星等第三代喹诺酮类药的抗革兰氏阴性杆菌活性，且对呼吸道非典型病原体亦有良好活性，因而被称为“呼吸道氟喹诺酮”类药物。目前国内市场上的此类药物有加替沙星、莫西沙星，有人将左氧氟沙星也包括在内。    从市场表现来看，“呼吸道氟喹诺酮”类药目前在市场上占了主导性，正是其优异的市场业绩带动了整个喹诺酮类药市场份额的持续增长。以加替沙星、莫西沙星为代表的“呼吸氟喹诺酮”类药的市场占有率还在不断扩大。    莫西沙星是拜耳公司研制的独家品种，2002年在我国上市，通用名为盐酸莫西沙星，商品名为“拜复乐”，剂型有400毫克片剂和400毫克注射剂，重点市场是我国大中城市的主要医院。现在，莫西沙星在我国的销售量和销售额都在稳步增加，显示出很好的市场竞争能力。    “龙头老大”仍在发力    作为该类药的“龙头老大”，左氧氟沙星的疗效确切，抗菌谱广，抗菌活性强，不良反应小，特别对泌尿生殖系统感染包括复杂泌尿道感染有强大的杀菌作用，治疗前列腺炎、淋病等效果良好。近年来，我国泌尿生殖系统感染疾病的发病率在不断上升，患者众多，对抗菌药需求很大。    总之，喹诺酮药物整体市场规模将呈现快速增长的趋势。特别是此类药的研究比较活跃，新品种不断涌现，导致品种更迭的速度明显加快，这更激发了各国对喹诺酮类药物的研究热情。    2、西他沙星市场前景看好    西他沙星口服吸收好、生物利用率大于70%，组织分布广，在中枢神经系统外的多种组织中的药物浓度均高于血清药物浓度，因此，可望成为治疗呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮肤软组织等单一或混合细菌感染的重要药物。    江苏扬子江制药获得盐酸左氧氟沙星的原二类药生产批文后，10年间左氧氟沙星制剂单产品销售 一直保持在每年10亿元以上。在扬子江制药的发展过程中具有举足轻重的作用。而西他沙星与左氧氟沙星相比具有更广的抗菌谱、更强的抗菌活性及生物利用度以及更小的不良反应，主要表现在没有其他喹诺酮类药物所常见的中枢神经系统不良反应，在世界医药 界被誉为“超级沙星”。所以无论从产品市场特点还是产品本身的临床治疗作用来说，西他沙星项目都是一个潜力巨大而且不可多得的超级项目。    西他沙星作为一个长线品种在成本跟利润方面具有很大潜力和空间。该原料药在3－4年后上市时国内侧链中间体 的生产将会形成规模，该原料药的成本预计将会降至3～5万元/kg，而该制剂零售价预计将在150元/盒以上（10片/盒，规格50mg），所以每盒将至少有几十元甚至上百元的利润。    四、可行性分析：    1、研究现状：    西他沙星（sitafloxacin hydrate）是第一制药三共株式会社（Daiichi Sankyo）开发的一广谱喹诺酮类抗菌药，临床用其一水合物。口服片剂和颗粒剂已于2008年6月在日本首次上市。注射剂型正由日本第一制药公司在日本进行III期临床试验，用于治疗细菌感染。注射剂型在美国和欧洲进行II期临床试验。片剂在美国进行III期临床试验，在欧洲进行II期临床试验。    目前国内尚没有申报或进口。    中国国家局已经受理了数十个厂家的3.1类的新药申请。    2、原辅料情况    原料自制。    辅料均为制剂常用辅料，均有厂家销售。    3、制备工艺    本品的原料合成工艺和制剂工艺均为中试规模。    5、设备    原料合成为常规设备，最高温度130℃，无低温和高压反应，反应条件相对温和。片剂为普通的湿法制粒工艺。颗粒剂为流化床制备。    6、、注册    本项目属于化药3.1类新药项目，根据国家局药品注册管理办法本项目的临床试验仅需要做药代动力学试验及二期临床试验（双盲100对临床试验）。    五、综合性分析：    西他沙星为广谱喹诺酮类抗菌药，对革兰阳性和阴性菌及厌氧菌均有活性，对耐左氧氟沙星、耐环丙沙星和耐莫西沙星菌株也有效。对于包含非典型病原体感染的呼吸道感染，西他沙星具有90％以上的有效率。西他沙星不但对肺炎球菌具有较高的抗菌活性，在对肺炎球菌的目标酶的QRDR分析中，对野生菌株ParC 的1处氨基酸置换株也有效果。因此，西他沙星是对包含非典型肺炎的呼吸道感染能充分发挥有效性的抗菌药。    西他沙星对尿路感染的主要病原菌肠球菌、铜绿假单胞菌及大肠埃希菌具有良好的抗菌活性。对喹诺酮类耐药的大肠埃希菌也具有效果。目前在没有其他对喹诺酮耐药菌增加的尿路感染治疗有前景的新抗菌药的情况下，西他沙星具有极为重要的临床意义。    西他沙星对耳鼻科感染、牙科、口腔外科感染及性感染具有良好的有效性，发挥了广谱口服抗菌药的特性。同时，西他沙星对肺炎球菌、肠球菌、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌及铜绿假单胞菌的各种抗菌药耐药菌株也具有效果，耐药菌出现的风险小。    西他沙星腹泻的发生率比其他的抗菌药高，不过，导致的像伪膜性结肠炎和出血性结肠炎一样严重症状的风险小。其他关于现有的喹诺酮类抗菌药报告的心毒性、肝毒性、中枢毒性、横纹肌溶解症、光毒性及对血糖的影响，无论在非临床试验及临床试验中均无问题。因此，从西他沙星安全性的风险评价中判断，其符合医疗使用可接受的标准。    含铝、镁、钙和铁的酸制剂与西他沙星并用时，能够影响其吸收。很多喹诺酮类抗菌药由于与这些药并用时吸收有所影响，并用时应注意。非临床试验及临床试验表明，西他沙星跟NSAID并用引起痉挛的可能性低，不过，基于同类药的安全性情报，并用时应充分注意。    综上所述，即使在耐传统喹诺酮类抗菌药的耐药菌不断发展的情况下，西他沙星仍可达到预期的良好临床疗效，与其他的新喹诺酮类抗菌药有所不同，西他沙星更着重于呼吸道感染的治疗，也适用于包括尿路感染的其他科感染的治疗。发生低血糖、高血糖、心毒性、肝毒性等严重副作用的几率小。因此，西他沙星是有效治疗呼吸道感染、尿路感染以及耳鼻科领域感染、牙科、口腔外科领域感染、性感染的广谱口服抗菌药。