【山东博迈康】磷酸西格列汀 项目合作 新药转让

山东博迈康药物研究有限公司

地址：济南高新综合保税区港兴一路592号东楼

济南市春兰路银丰国际生物城B13

商务合作：李女士 13964182626、18375417530（微信同号）

可开发剂型：原料、片剂、与二甲双胍复方片剂。

工艺研发进度：原料药有成熟生产工艺（批量50kg），无特殊反应条件，三废易于处理，生产成本及产品质量均有明显优势。

单方及复方片剂均经过中试规模以上生产（批量10万），制剂工艺稳定、可放大。自研制剂体外溶出（片剂）、杂质谱均能与原研制剂保持一致，质量与原研制剂等同。

原料和制剂分别有登记及按4类申报的经验，复方片剂国内首家通过BE。

服务内容：保证工艺成熟稳定，包过BE。

一、品种概况(片剂说明书)

【化学名称】7-[（3R）-3-氨基-1-氧-4-（2，4，5-三氟苯基）丁基]-5，6，7，8-四氢-3-（三氟甲基）-1，2，4-三唑酮[4，3-a]吡嗪磷酸盐（1：1）一水合物。 [1]

化学分子式   C16H15F6N5O·H3PO4·H2O [1]

【化学结构式】

【分子量】523.32 [1]

【剂型规格】  

单方片规格：25mg ；50mg；100mg（以西格列汀计）。

复方片规格：

西格列汀二甲双胍片（Ⅰ）：每片含磷酸西格列汀50mg（以西格列汀计）和盐酸二甲双胍500mg。

西格列汀二甲双胍片（Ⅱ）：每片含磷酸西格列汀50mg（以西格列汀计）和盐酸二甲双胍850mg。

【性状】

25mg: 粉红色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

50mg: 微褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

100mg: 浅褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。 [1]

【适应症】

单药治疗  本品配合饮食控制和运动，用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。

与二甲双胍联用  当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。

本品单药或与二甲双胍联合治疗的推荐剂量为100 mg，每日一次。本品可与或不与食物同服。

肾功能不全的患者  轻度肾功能不全患者（肌酐清除率 [CrCl] ≥ 50 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性≤ 1.7 mg/dL 和女性≤ 1.5 mg/dL）服用本品时，不需要调整剂量。

中度肾功能不全的患者  （肌酐清除率[CrCl] ≥ 30 至< 50 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性 > 1.7 至≤3.0 mg/dL 和女性 > 1.5 至≤2.5 mg/dL）服用本品时，剂量调整为50 mg，每日一次。

严重肾功能不全的患者  （肌酐清除率 [CrCl] < 30 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性 > 3.0 mg/dL 和女性 > 2.5 mg/dL）或需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病（ESRD）患者服用本品时，剂量调整为25 mg，每日一次。服用本品不需要考虑透析的时间。

由于需要根据患者肾功能调整剂量，因此开始使用本品治疗之前建议对患者肾功能进行评估，之后定期评估。

【不良反应】  在本品单药治疗以及本品与二甲双胍或吡格列酮联合治疗的对照临床研究中，不良反应、低血糖和因临床不良反应导致停药的总体发生率在治疗组和安慰剂治疗组之间相似。

关于本品单药治疗或本品与吡格列酮或格列美脲+/-二甲双胍的联合治疗的安慰剂对照的临床研究：发生率≥5%并且高于安慰剂治疗组患者的不良反应为鼻咽炎（单药治疗）；上呼吸道感染、头痛（与吡格列酮联合治疗）；低血糖、鼻咽炎、头痛[与格列美脲联合治疗（+/-二甲双胍）]。

【禁忌】  对本品中任何成份过敏者禁用。（参见注意事项，超敏反应和不良反应，上市后经验。）

【注意事项】  本品不得用于1 型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒。

胰腺炎：在上市后经验中，有服用西格列汀的患者出现急性胰腺炎的报告，包括致命和非致命的出血性或坏死性胰腺炎（参见不良反应，上市后经验）。由于这些报告是自发提交的，且报告发生的人群数量不确定，通常不可能可靠地估计其发生频率或确定其与药物暴露的因果关系。患者应被告知急性胰腺炎的特征性症状：持续性的，剧烈的腹痛。有报道提示停用西格列汀后胰腺炎症状消失。如果怀疑出现胰腺炎，则应停止使用西格列汀和其他可疑的药物。

肾功能不全患者用药：本品可通过肾脏排泄。为了使肾功能不全患者的本品血浆浓度与肾功能正常患者相似，在中度和重度肾功能不全患者以及需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病患者中，建议减少本品的剂量（参见用法用量，肾功能不全患者）。

超敏反应：本品上市后在患者的治疗过程中发现了以下严重超敏反应。这些反应包括过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson 综合征。由于这些反应来自人数不定的人群自发性报告，因此通常不可能可靠地估计这些反应的发生率或确定这些不良反应与药物暴露之间的因果关系。这些反应发生在使用本品治疗的开始3 个月内，有些报告发生在首次服用之后。如怀疑发生超敏反应，停止使用本品，评估是否有其他潜在的原因，采用其他方案治疗糖尿病（参见禁忌和不良反应“上市后经验”部分）。

【孕妇及哺乳期妇女用药】  在胚胎器官形成期，大鼠和家兔口服给予西格列汀的剂量分别高达250mg/kg 和125mg/kg 时未产生畸形（按照成人每日推荐剂量100mg 计算，分别达人体暴露量的32 倍和22 倍）。在大鼠口服给予剂量达每日1000mg/kg 时，观察到胚胎肋骨畸形（缺失、发育不全和波状肋骨）的发生率有轻度升高（按照成人每日推荐剂量100mg 计算，大约是人体暴露量的100 倍）。在大鼠口服给予剂量达每日1000mg/kg 时，观察到雄性和雌性后代断奶前平均体重有轻微降低，雄性后代断奶后体重增加。然而，动物生殖研究结果并不总是能够预测人体的反应情况。

目前没有在怀孕妇女中进行充分的和对照良好的研究；因此，本品在怀孕女性中使用的安全性未知。同其它口服抗高血糖药物一样，不建议在怀孕女性中使用本品。

西格列汀能够从哺乳期大鼠的乳汁中分泌。未知西格列汀能否在人类乳汁中分泌。因此，本品不宜应用于哺乳期女性。

【儿童用药】  目前，尚未确定本品在18岁以下儿童患者中使用的安全性和有效性。

【老年患者用药】  临床研究中，本品在老年患者（≥65岁）中使用的安全性和有效性与较年轻的患者（<65岁）是相当的。不需要依据年龄进行剂量调整。由于不建议中重度肾功能不全的患者使用本品，因此建议在开始使用本品前及使用过程中定期评估患者的肾功能。（见用法用量，“肾功能不全的患者”的部分）。

【药物相互作用】  在药物相互作用研究中，西格列汀对以下药物的药代动力学不存在具有临床意义的影响：二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀、华法林以及口服避孕药。根据这些数据，西格列汀不会对CYP 同工酶CYP3A4、2C8 或2C9 产生抑制作用。根据体外研究数据，西格列汀也不会抑制CYP2D6、1A2、2C19 或2B6 或诱导CYP3A4。

在2 型糖尿病患者中，二甲双胍每日两次多剂量给药与西格列汀联合治疗不会显著改变西格列汀的药代动力学。

在2 型糖尿病患者中进行了人群药代动力学分析显示，联合用药不会对西格列汀的药代动力学产生具有临床意义的影响。接受评估的药物是2 型糖尿病患者常用的药物，其中包括降胆固醇药物（例如：他汀类药物、贝特类药物、依折麦布）；抗血小板药物（例如：氯吡格雷）；抗高血压药物（例如：ACE 抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、β 受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、氢氯噻嗪）；镇痛剂和非甾体类抗炎药（例如：萘普生、双氯芬酸、塞来考昔）；抗抑郁药物（例如：布普品、氟西汀、舍曲林）；抗组胺类药物（例如：西替利嗪）；质子泵抑制剂（例如：奥美拉唑、兰索拉唑）以及治疗勃起功能障碍的药物（例如：昔多芬）。

地高辛与西格列汀联合使用时，前者的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC，11%）以及平均血浆峰浓度（Cmax，18%）略有升高。这些变化没有临床意义。对同时接受地高辛治疗的患者应该进行适当监测。不需要对地高辛或本品的使用剂量进行调整。

本品单剂量口服100mg 和环孢素A（一类强效的p-糖蛋白探针抑制剂）单剂量口服600mg联合用药时，受试者西格列汀的AUC 值和Cmax 值分别升高约29%和68%。西格列汀在研究中所观察到的药代动力学变化没有临床意义。当与环孢素A 或其它p-糖蛋白抑制剂（例如：酮康唑）联合用药时，不需要对本品的使用剂量进行调整。

【药理作用】  西格列汀二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，在2 型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。肠促胰岛激素包括胰高糖素样多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP），由肠道全天释放，并且在进餐后水平升高。

肠促胰岛激素是参与葡萄糖内环境稳态生理学调控的内源性系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1和GIP 可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺β 细胞合成并释放胰岛素。在2 型糖尿病动物模型中，GLP-1 或DPP-4 抑制剂治疗可以改善胰腺β 细胞对葡萄糖的反应性并促进胰岛素的生物合成与释放。随着胰岛素水平的升高，组织对葡萄糖的摄取作用增加。此外，GLP-1 还可以抑制胰腺α 细胞分泌胰高糖素。胰高糖素浓度的降低和胰岛素水平的升高可降低肝葡萄糖生成，从而降低血糖水平。GLP-1 和GIP 的作用具有葡萄糖依赖性，当血糖浓度较低时，GLP-1 不会促进胰岛素释放，也不会抑制胰高糖素分泌。

当葡萄糖水平高于正常浓度时，GLP-1 和GIP 促进胰岛素释放的作用增强。此外，GLP-1 不会损伤机体对低血糖的正常胰高糖素释放反应。GLP-1 和GIP 的活性受到DPP-4 酶的限制，后者可以快速水解肠促胰岛激素，产生非活性产物。西格列汀能够防止DPP-4 水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的GLP-1 和GIP 的血浆浓度。通过增加活性肠促胰岛激素水平，西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。

对于存在高血糖症的2 型糖尿病患者，胰岛素和胰高糖素水平发生的上述变化可降低糖化血红蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格列汀的葡萄糖依赖性作用机制与磺酰脲类药物的作用机制不同，即使在葡萄糖水平较低时，磺酰脲类药物也可增加胰岛素分泌，从而在2 型糖尿病患者和正常受试者人体中导致低血糖。西格列汀是一种有效和高度选择性的DPP-4 酶抑制剂，在治疗浓度下不会抑制与DPP-4 密切相关的DPP-8 或DPP-9。 [1]

【药效学】  在2 型糖尿病患者中，单次口服本品可在24 小时内抑制DPP-4 酶活性，从而使活性GLP-1和GIP 的循环浓度升高2 至3 倍、增加胰岛素和C 肽的血浆水平、降低胰高糖素水平、降低空腹血糖并减少口服葡萄糖负荷或进食后的血糖波动。

在二甲双胍单药治疗后血糖控制不良的2 型糖尿病患者参加的临床研究中，接受西格列汀每日100mg（50mg，每日两次）和二甲双胍联合治疗的患者的全天血糖水平显著低于接受安慰剂联合二甲双胍治疗的患者（参见图1）。

图1：经过为期4周的西格列汀50mg，每日两次联合二甲双胍或安慰剂联合二甲双胍治疗后的24小时血糖曲线

为期18 周和24 周的III 期临床研究中，本品每日100mg，在2 型糖尿病患者中能够显著改善β 细胞功能，后者可通过若干指标进行评估，包括HOMA-β（稳态模式评估法胰岛素分泌指数）、胰岛素原/胰岛素比值以及由频繁采样膳食糖耐量试验测定的β 细胞反应性。

在II 期临床研究中，本品50mg，每日两次的降血糖疗效不优于本品100mg，每日一次。

在健康成人受试者参加的随机化、安慰剂对照、双盲、双模拟、4 阶段交叉设计研究中，研究者比较了西格列汀和二甲双胍联合治疗以及西格列汀单药治疗、二甲双胍单药治疗或安慰剂对餐后活性GLP-1，总GLP-1 和血糖浓度的影响，每种治疗方案为期2 天。与安慰剂相比，受试者单独服用西格列汀或单独服用二甲双胍后，餐后4 小时的加权平均活性GLP-1 浓度增加约2 倍。受试者接受西格列汀和二甲双胍联合治疗对活性GLP-1 浓度的效应具有叠加作用，相比安慰剂增加活性GLP-1 浓度约4 倍。西格列汀单药治疗仅增加活性GLP-1 浓度，表明它对DPP-4 的抑制作用，而二甲双胍单药治疗可程度相似地增加活性和总GLP-1 浓度。这些数据与药物增加活性GLP-1 浓度的不同机制相一致。这项研究的结果还证明，西格列汀而不是二甲双胍，可以增加活性GIP 浓度。

在健康受试者参加的研究中，本品不会降低血糖水平或导致低血糖，表明药物的促胰岛素分泌作用和胰高糖素抑制作用具有葡萄糖依赖性。

药代动力学

对西格列汀药代动力学特征的研究已经在健康受试者和2 型糖尿病患者中广泛地进行。健康受试者口服给药100mg 剂量后，西格列汀吸收迅速，服药1 至4 小时后血浆药物浓度达峰值（Tmax 中值）。西格列汀的血药AUC 与剂量成比例增加。健康志愿者单剂量口服100mg后，西格列汀的平均血药AUC 为8.52μM·hr，Cmax 为950 nM，表观终末半衰期（t1/2）为12.4小时。服用西格列汀100mg 达到稳态时的血浆AUC 与初次给药相比增加约14%。个体自身和个体间西格列汀AUC 的变异系数较小（5.8%和15.1%）。西格列汀在健康受试者和2 型糖尿病患者中的药代动力学指标大体相似。

吸收  西格列汀的绝对生物利用度大约为87%。因为本品和高脂肪餐同时服用对药代动力学没有影响，本品可以与或不与食物同服。

分布

健康受试者单剂静脉注射西格列汀100mg，平均稳态分布容积大约为198公升。西格列汀可逆性结合血浆蛋白的结合率较低（38%）。

代谢  西格列汀主要以原型从尿中排泄，代谢仅是次要的途径。大约79%西格列汀是以原型从尿中排泄。

口服[C]标记的西格列汀后，从西格列汀的代谢产物中检测到大约16%的放射活性。检测到6 种微量的代谢产物，且对于西格列汀抑制血浆DPP-4 的活性没有作用。体外试验证实了参与西格列汀少量代谢过程的主要酶是CYP3A4，及CYP2C8。

排泄  健康受试者口服[14C]标记的西格列汀一周内，由粪便（13%）或由尿（87%）中检测出的放射性活性约100%。西格列汀口服给药100mg 表观终末半衰期t1/2 大约为12.4 小时，肾清除率大约为350 mL/min。

西格列汀的排泄主要通过肾脏清除和肾小管的主动分泌。西格列汀是人类有机阴离子转运子-3（hOAT-3）的作用底物，hOAT-3 可能参与肾脏对西格列汀清除。hOAT-3 与西格列汀转运的临床相关性未明。西格列汀也是一种p-糖蛋白的作用底物，p-糖蛋白可能也参与介导了肾脏对西格列汀的清除。然而，p-糖蛋白的抑制剂环孢霉素，并不会减少西格列汀的肾脏清除。

特殊患者

肾功能不全：一项单剂量、开放性的研究评估了本品50mg 在不同程度慢性肾功能不全患者中的药代动力学，并与正常健康对照受试者比较。本研究包括的肾功能不全患者按照不同的肌酐清除率水平分为轻度（50 至低于80 mL/min）、中度（30 至低于50 mL/min）和重度（低于30 mL/min），重度还包括终末期肾病（ESRD）进行血液透析治疗的患者。肌酐清除率通过测量24 小时尿肌酐清除值计算或通过血清肌酐水平应用Cockcroft-Gault 公式估计：

肌酐清除率 = [140 – 年龄（岁）] x 体重 (kg) {x 0.85 女性患者}

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[72 x 血清肌酐(mg/dL)]

轻度肾功能不全的患者与对照的正常健康受试者相比，对西格列汀的血浆浓度影响没有临床意义。与对照的正常健康受试者相比，观察到中度肾功能不全的患者西格列汀血浆AUC大约增加2 倍；重度肾功能不全和终末期肾病正在进行透析的患者，观察到西格列汀血浆AUC 大约增加4 倍。西格列汀可以少量被透析清除（用药后4 小时开始透析，透析时间为3至4 小时，大约13.5%被透析清除）。为了达到与正常肾功能患者相似的血浆浓度，建议对中、重度和终末期肾病需要透析的患者降低药物剂量（见用法用量，肾功能不全患者”部分）

肝功能不全：与作为对照的健康受试者相比，中度肝功能不全的患者（Child-Pugh 积分7 至9）单剂服用本品100mg 后，西格列汀平均AUC 和Cmax 分别增加约21%和13%。这些差异没有临床意义。对于轻度或中度肝功能不全的患者，不需要对本品进行剂量调整。

目前尚没有严重肝功能不全患者（Child-Pugh 积分>9）的临床用药经验。然而，由于西格列汀主要通过肾清除，预计严重肝功能不全不会对西格列汀的药代动力学产生影响。

老年患者：无需根据年龄调整剂量。依据对I 期和II 期的人群药代动力学数据分析的结果，年龄未对西格列汀的药代动力学产生有临床意义的影响。与年轻受试者相比，老年受试者（65 岁至80 岁）的西格列汀血浆浓度大约高19%。

儿童：本品未在儿童患者中进行临床研究。

性别：无需根据性别调整剂量。依据对I 期药代动力学数据和I 期II 期人群药代动力学数据分析的结果，性别未对西格列汀药代动力学产生有临床意义的影响。

种族：无需根据种族调整剂量。依据对包括白种人、西班牙裔人、黑人、亚洲人和其他种族人群受试者的I 期药代动力学数据和I 期II 期人群药代动力学数据的分析结果，种族未对西格列汀的药代动力学产生有临床意义的影响。

体重指数（BMI）：无需根据体重指数调整剂量。依据对I 期药代动力学数据和I 期II期人群药代动力学数据的分析结果，体重指数未对西格列汀的药代动力学产生有临床意义的影响。

2型糖尿病：2 型糖尿病患者西格列汀药代动力学的结果与健康受试者基本相似。

【研发历程】：  首个DPP-4酶抑制剂

随着糖尿病发病率的不断上升， 科学家一直在寻找新的糖尿病治疗方法。上世纪80年代中期欧美科学家先后发现小肠粘膜中的L细胞分泌的一种多肽类以葡萄糖依赖方式促进胰岛素释放，并可抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空，该肽类被命名为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。持续输注该多肽可显著改善2型糖尿病（T2DM）患者血糖控制。而GLP-1在体内半衰期只有1~2分钟，限制其临床应用。后续研究发现，GLP-1在体内失活的根源是一种被称之为二肽基肽酶-4 (DPP-4)的酶可将GLP-1肽链切断并使之失活。 敲除DPP-4基因的实验动物可健康存活且具有更好血糖控制功能。 因此抑制DPP-4成为提高GLP-1水平，安全治疗T2DM的可行靶点。

2000年元旦前后，默沙东制药正式将DPP-4抑制剂的研发列为重点项目，在美国新泽西州Rahway市默克研究实验室组成了相当规模的多学科综合性研发团队。默克团队一项早期突破性的发现是一些选择性不强的抑制剂因同时抑制DPP-8/9而引发动物多器官毒性。默克研究实验室陆续筛选了80余万种化合物，通过合成改良2000多个化合物，最终于2001年发现了一高选择性小分子DPP-4 抑制剂小分子 (MK-0431)。该化合物先是在动物研究中显示改善血糖控制和胰岛功能，通过毒理和安评之后，很快也进入临床试验，并改称西格列汀。在临床研究阶段，默沙东的科学家们又大胆采用了I/II期临床试验齐头并进，和多项注册研究同时展开策略，仅用2年又1个季度的时间证实口服单药或与二甲双胍及其他降糖药物联用西格列汀均可显著改善血糖控制。 2006年10月17日FDA正式批准西格列汀 （商品名，捷诺维）上市，成为第一个在全球获得批准的DPP-4抑制剂，同时也开创了应用‘列汀（-gliptin）’类治疗糖尿病的新时代。

经上市后全球超过上千万余张处方的检验，西格列汀进一步显示出强有效的降糖疗效和优异的安全性，成为降糖药物中耀眼的新星。西格列汀的巨大成功也获得了医药科技界同仁的广泛赞誉，各种奖项接踵而至，其中最值得一提的是2007年度的“爱迪生奖”和“盖伦奖”等殊荣。2009 3月21日，中国国家食品药品监督管理局已正式批准其捷诺维（磷酸西格列汀）在中国上市， 使之成为国内市场上首个用于治疗2型糖尿病的（DPP-4）抑制剂。

二、市场情况

西格列汀作为首个上市的口服DPP-4抑制剂，由美国默沙东原研开发，并于2006年10月被美国FDA批准配合饮食控制和运动或与其他治疗药物合并用于糖尿病的血糖控制。随后本品分别于2007年和2009年在欧盟和日本上市。2009年CFDA批准本品的进口申请，单方商品名：捷诺维®，复方商品名：捷诺达®。

磷酸西格列汀单方及复片均为化学药品注册分类4类。

西格列汀2009 年9 月在我国上市，2017 年全球销售额高达37.37 亿美元，2017 年在我国样本医院销售规模为1.21 亿元，同比增速42.39%，由于5 款DPP-4 类药物在2017 年进入全国医保乙类药物名单，2018 年上半年同比增速高达100.29%，仅上半年样本医院销售额就达到9918.72万元。磷酸西格列汀片2022 年在我国专利到期，除了进口，2020.02.27正大天晴4类仿制单方剂片获批，成为国内首家，浙江医药（2018.04.04）、石药（2018.08.22）、东阳光（2018.10.22）、天晴（2018.11.15）先后递交4 类申请。

西格列汀是全球第一个获批的DPP-4抑制剂类降糖药，相比其他DPP-4抑制剂类降糖药，可谓傲视群雄、遥遥领先。相比之下，其他DPP-4抑制剂类降糖药中仅有阿格列汀和维格列汀的年销售额突破过10亿美元大关，市场份额都与西格列汀相距甚远。

主流DPP-4抑制剂类降糖药

西格列汀2006年就通过了FDA的上市批准，以西格列汀为主要成分的两大降糖药--Januvia及Janumet在2015年的年销售额突破了60亿美元大关。在我国，2011年之前，DPP-4抑制剂类降糖药中仅有西格列汀进入我国药物市场，早早地占据了较大的市场份额。而且，由于西格列汀占据了先机，即便后面沙格列汀、维格列汀以及利格列汀等药物相继进入我国市场，西格列汀也一直占有绝对的市场优势。

截至目前，各大流DPP-4抑制剂类降糖药中，仅有西格列汀、阿格列汀、沙格列汀及利格列汀通过了FDA的批准，这些药物与已经通过欧盟上市批准的维格列汀占据着绝大部分DPP-4抑制剂类降糖药市场份额。

 据统计预测，全球目前有超过4亿的糖尿病患者，而我国一个国家就有超过1亿的糖尿病患者，在中国糖尿病大国中位居首位，其次是印度、美国、巴西和俄罗斯。有专家预测，全球糖尿病患者将在2040年突破6亿，而我国的糖尿病患者也将达到1.5亿以上。全球"控"糖"降"糖形势非常严峻。

DPP-4抑制剂类降糖药作为仅次于胰岛素的第二大主流降糖药物，占据着60%的口服降糖药物市场份额。DPP-4抑制剂自进入治疗市场以来，已经成为许多糖尿病患者的治疗首选。加之临床统计显示，DPP-4抑制剂类降糖药对亚洲人群的治疗效果尤佳，我国自引入默克旗下西格列汀取得了良好效果以后，随后又陆续引入了沙格列汀、维格列汀以及利格列汀。DPP-4抑制剂类降糖药在我国市场还处于上升阶段，未来市场前景也被广泛看好。

西格列汀与同类药物的对比

西格列汀、维格列汀、沙格列汀特性对比表

良好的药效学特性：

DPP从1-9有很多亚型，西格列汀对其他亚型没有影响，只对DPP-4有作用，所以有特别高的特异性。西格列汀与其他DPP-4抑制剂维格列汀和沙格列汀相比，抑制作用大致相近，但还是有一定区别。西格列汀对DPP-4的抑制作用为97%，维格列汀和沙格列汀分别为95%和80%。三者分别作用后，在DPP-4的IC50的浓度上分别为9.96±1.03nM，5.28±1.04nM和3.37±0.90nM。但在对DPP-8和DPP-9的作用方面，三者存在很大差异。药效学的统计表明，使用西格列汀、维格列汀和沙格列汀后， DPP-8 的IC50 的浓度分别为26800±3000nM，1112±50nM和244±8nM，DPP-9的IC50的浓度分别为48500±5700nM，66.2±7.3nM和104±7nM。这些结果表明,维格列汀和沙格列汀对DPP-8和DPP-9可能都有相当程度的抑制作用。

　　对DPP-8和DPP-9的抑制会带来一些问题。例如，T细胞会减少增殖。2周的大鼠研究表明，会导致大鼠脱毛、血小板减少、贫血、脾肿大甚至死亡的现象增多。在急性狗毒性研究中，抑制导致了狗的血性腹泻。西格列汀特异性非常强，只对DPP-4抑制，因而不会产生上述的那些副作用。

优异的药代动力学特性：

西格列汀最显著的特点是半衰期长。西格列汀为12.4h，维格列汀为2-3h，沙格列汀在母体中为2.5h，代谢物中为3.1h。在代谢方面，西格列汀只有16%被代谢，维格列汀有69%被代谢为无活性产物，沙格列汀经肝脏代谢为有活性的产物。这二方面的差异可能导致了三者之间显著的差别。

相对更宽的使用范围：

肾功能不全的患者:三种D P P - 4 抑制剂均被美国和欧盟批准用于轻度患者(CrCl≥50ml/min)。中度患者(30≤CrCl<50ml/min)中，西格列汀在欧盟不推荐使用，美国半量使用;维格列汀都不推荐使用;沙格列汀在欧盟不推荐使用，美国半量使用。重度/ESRD患者(CrCl<30ml/min)中，西格列汀在欧盟不推荐使用，美国1/4剂量使用;维格列汀都不推荐使用;沙格列汀在欧盟不推荐使用，在美国半量使用。

肝功能不全的患者:轻度/中度的患者，西格列汀同时被欧盟和美国批准使用，维格列汀都不批准使用，沙格列汀同时被批准使用，但中度患者慎用;在重度患者中，三者都没被批准使用。

其次，半衰期的长短在控制血糖的平稳和给药时间上可能也意义重大。在健康受试者中进行的单次给药研究(n=6)中，西格列汀100mg能在半小时内迅速起到最高97%的抑制DPP-4作用，并基本平稳地保持抑制作用长达24小时;在2型糖尿病患者中进行的单次给药试验(n=16)表明，维格列汀100mg同样能迅速起效，但在12小时后抑制作用开始明显下降，到24小时后，抑制作用只有原来的约一半;沙格列汀2.5mg的起效时间较长，基本要在2小时后达到药效的高点，在20小时后药效明显下降到50%多。相比而言，西格列汀抑制DPP-4的作用要强得多。

亚洲人最敏感，最强效：

上述三种药物之间的差异可能导致疗效上的不同。根据中国SFDA批准说明书数据对比，在降低HbA1c的能力上，捷诺维(西格列汀)对亚洲人最敏感，最强效。在单药使用时，捷诺维100mg能降1.0%，佳维乐(维格列汀)50mg的数据不详，安立泽5mg能降0.5%。如果联合二甲双胍使用，捷诺维能降0.9%，佳维乐能降0.5%，安立泽能降0.4%。在药物的联合使用方式上，三者也差别显著。根据全球范围批准的适应证来看，西格列汀在初始治疗中，可以与二甲双胍或TZD联用，沙格列汀可以与二甲双胍联用，维格列汀到目前为止只能单用。在添加治疗中，三种药物都能与二甲双胍、SU和TZD二药联用，只有西格列汀可以与胰岛素二药联用，在三药联用方面，只有西格列汀可以与SU+二甲双胍、TZD+二甲双胍、胰岛素+二甲双胍联用。目前，在中国DPP-4抑制剂的使用主要还是单药，但在美国和全球其他一些地方，使用的适应证非常广泛，从长远来说，此类药物的前景非常好。

心血管方面的安全性非常好：

由于DPP-4抑制剂独特的药理机制，在心血管方面的安全性非常好。有证据表明，GIP是有心血管保护作用的，对西格列汀(n=5429)的研究表明，MACE事件的发生率是每100患者一年为0.6，与此对比，非暴露组(n=4,817)的发生率为0.9，组间差异(95%CI)为-0.3(-0.7，0.1)，相对风险比(95%CI)为0.68(0.41，1.12)。二者之间没有明显差异。

结论：多数DPP-4抑制剂对DPP-4效应选择性和PK/PD特点表现存在差异，但与其疗效差异和长期安全性的关系未知。而西格列汀作为最早上市的DPP-4，已经被证实具有良好的PK/PD，有效性和安全性特点，为临床治疗的良好选择。

6.2综合分析

目前治疗糖尿病的药物主要有双胍类、磺脲类、格列奈类、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、TZDs、α-糖苷酶抑制剂、SGLT-2抑制剂、胰岛素等。其中DPP-4抑制剂在糖尿病治疗中的地位逐渐升高，2017年，我国上市的5个DPP-4抑制剂均进入医保。相对磺脲类、胰岛素等传统2型糖尿病治疗药物，其具有不增加体重、低血糖风险极低，且不良反应罕见等优势，同时引起胃肠道不良反应的发生率亦很低。

西格列汀作为首个DPP-4抑制剂，无论是单独用药还是与二甲双胍联合治疗均具有良好的有效性和安全性。本品100mg，每日一次，能够显著改善患者的HbA1c水平、空腹血糖水平和2小时餐后血糖水平。在进行的二甲双胍治疗基础上加用西格列汀可以显著改善HbA1c、FPG和2小时PPG。此外，在主要复合心血管转归方面，西格列汀不劣于安慰剂；心衰住院率、急性胰腺炎或胰腺癌发生率与于安慰剂无差异。

我国2016年样本医院DPP-4抑制剂销售额为1.7亿元。其中西格列汀销售额占6,161万元，较同期增长率为20.9%。而2016年全球销售Top50药物统计中，我国上市的5个DPP-4抑制剂产品仅有西格列汀进入Top50名单，排名为第20位，销售额达39.08亿美元。2017年，西格列汀进入我国新版医保目录。

6.3国内外销售数据

西格列汀上市次年，销售额即成功破亿，上市第三年即成功突破10亿美元；2012年，西格列汀的销售额即突破40亿美元。西格列汀主要产品捷诺维的全球销售额详见下表。我国国内样本医院数据统计，2016年样本医院DPP-4抑制剂销售额为1.7亿元。其中西格列汀销售额为6,161万元，较同期增长率为20.9%。

捷诺维全球销售情况

三、申报记录

经检索国家药监局数据库，现有国产注册和进口注册及临床临床登记信息汇总如下：

"国产药品" "西格列汀" 的内容列表 ， 共有 16 条记录

1.磷酸西格列汀片 (辰欣药业股份有限公司 国药准字H20213759)             100mg

2.磷酸西格列汀片 (浙江医药股份有限公司新昌制药厂 国药准字H20213194)   50mg

3.磷酸西格列汀片 (浙江医药股份有限公司新昌制药厂 国药准字H20213195)   100mg

4.磷酸西格列汀片 (南京正大天晴制药有限公司 国药准字H20213683)         50mg

5.磷酸西格列汀片 (通化东宝药业股份有限公司 国药准字H20213649)         50mg

6.磷酸西格列汀片 (广东东阳光药业有限公司 国药准字H20203446)           50mg

7.磷酸西格列汀片 (广东东阳光药业有限公司 国药准字H20203445)           25mg

8.磷酸西格列汀片 (南京正大天晴制药有限公司 国药准字H20213682)         100mg

9.磷酸西格列汀片 (通化东宝药业股份有限公司 国药准字H20213650)         100mg

10.磷酸西格列汀片 (石药集团欧意药业有限公司 国药准字H20213299)        100mg

11.磷酸西格列汀片 (扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 国药准字H20213477)100mg

12.磷酸西格列汀片 (正大天晴药业集团股份有限公司 国药准字H20203059)    100mg

13.磷酸西格列汀片 (广东东阳光药业有限公司 国药准字H20203447)          100mg

14.西格列汀二甲双胍片(Ⅲ) (广东东阳光药业有限公司 国药准字H20203441)

每片含磷酸西格列汀50mg(以西格列汀计)和盐酸二甲双胍1000mg

15.西格列汀二甲双胍片(Ⅱ) (广东东阳光药业有限公司 国药准字H20203440)

每片含磷酸西格列汀50mg(以西格列汀计)和盐酸二甲双胍850mg

16.西格列汀二甲双胍片(I) (杭州中美华东制药有限公司 国药准字H20203614)

每片含磷酸西格列汀50mg(以西格列汀计)和盐酸二甲双胍500mg

"进口药品" "西格列汀" 的内容列表 ， 共有 12 条记录

1.磷酸西格列汀片 (Merck Sharp & Dohme Ltd. ) 英国默沙东公司  捷诺维100mg 

2.磷酸西格列汀片 (Merck Sharp & Dohme Ltd. ) 英国默沙东公司  捷诺维50mg

3.磷酸西格列汀片 (Merck Sharp & Dohme Ltd. ) 英国默沙东公司  捷诺维100mg 

4.磷酸西格列汀片 (Merck Sharp & Dohme Ltd. ) 英国默沙东公司  捷诺维25mg

5.磷酸西格列汀片 (Merck Sharp & Dohme Ltd. ) 英国默沙东公司  捷诺维100mg 72815片/桶

6.磷酸西格列汀片 (Merck Sharp & Dohme Ltd. ) 英国默沙东公司  捷诺维25mg 288462片/桶

7.西格列汀二甲双胍片(I) (H20171018 86980491000034 MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd )

默沙东公司捷诺维 西格列汀50mg和二甲双胍500mg   31645片/桶，42313片/桶

8.西格列汀二甲双胍片(II) (H20171019 86980491000041 MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd )

默沙东公司捷诺维 西格列汀50mg和二甲双胍850mg  21834片/桶；26201片/桶

9.西格列汀二甲双胍片(I) (国药准字J20171013 86904495000210 MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd )

默沙东公司捷诺维 西格列汀50mg和二甲双胍500mg  7片/板，4板/盒

10.西格列汀二甲双胍片(II) (国药准字J20171012  MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd )

默沙东公司捷诺维 西格列汀50mg和二甲双胍850mg  7片/板，4板/盒

11.西格列汀二甲双胍片(II) (H20140775 86979533000149 MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd )

默沙东公司捷诺维 西格列汀50mg和二甲双胍850mg  14片/板，1板/盒；2板/盒

12.西格列汀二甲双胍片(I) (H20140774 86979533000132 MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd )

默沙东公司捷诺维 西格列汀50mg和二甲双胍500mg  14片/板，1板/盒；2板/盒

临床试验登记情况（更新日期：2020.08.06）

四、专利查询

经检索国家专利局数据库，有相关专利如下，不影响本项目申报注册。

磷酸西格列汀在我国有化合物专利02813558.X，有效期至2022年，一水合物专利200480017544.3，有效期至2024年。详见下表：

西格列汀核心专利列表（更新日期：2019.11.25）

五、参比制剂公布情况（更新日期：2020.08.06）