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众所周知，免疫细胞的活化和抑制需要不同的细胞外信号共同刺激，根据协同刺激分子的功能可将其分为共刺激分子和共抑制分子两类。前者产生正性信号，促进淋巴细胞增殖、分化以及细胞因子的分泌；后者产生负性信号，削弱、限制或终止淋巴细胞免疫应答。因此，正负信号的强弱变化可以调控免疫的强度和方向，如在抗病毒和肿瘤中提高免疫应答，而在免疫排斥和自身免疫性疾病中降低免疫应答[1]。
图1、T细胞表面主要刺激性及抑制性受体[2]
BTLA（B and T lymphocyte associated）是B细胞和T细胞衰减蛋白，是另一种Ig超家族的检查点负调分子，在结构上和CTLA-4及PD-1类似，不仅表达于B细胞、T细胞、NK细胞，在树突状细胞和巨噬细胞中也有表达。BTLA与其配体HVEM结合（HVEM是肿瘤坏死因子受体超家族成员）结合传递共抑制信号，在机体抗肿瘤免疫应答中发挥负性调节作用，并与肿瘤的免疫逃逸机制相关。BTLA抑制剂可以增强TCR信号通路，并恢复T细胞功能，成为肿瘤生物治疗潜在的新靶点。百奥赛图的B-hBTLA 小鼠可以检测BTLA相关的人源化抗体药效，助力药物的临床前研究。
B-hBTLA蛋白表达分析
图2、B-hBTLA人源化小鼠脾细胞活化及流式检测
结果显示：在C57BL/6小鼠的B细胞中可检测到mBTLA+细胞。在B-hBTLA纯合鼠的B细胞中，可检测到hBTLA+细胞。
抗人BTLA抗体药效验证
图3、利用B-hBTLA小鼠进行抗人BTLA抗体药效验证实验
将改造过的小鼠结肠癌MC38细胞（人源化HVEM并去除小鼠HVEM）移植到B-hBTLA纯合小鼠体内建立皮下肿瘤模型，待肿瘤体积约150±50mm3时将动物入组至对照组和治疗组(n=6)。
结果显示：相同剂量下，不同抗人BTLA抗体展现对肿瘤的抑制效果不同；同一抗人BTLA抗体，不同剂量下也展现出不同抑瘤效果。A. 肿瘤平均体积±SEM，B. 小鼠平均体重±SEM。 结果证明： B-hBTLA小鼠是评估人BTLA抗体体内药效的有力工具。
今年3月君实生物开发出全球首个（First in human, FIH）特异性针对B-和T-淋巴细胞衰减因子（BTLA）的重组人源化IgG4κ单克隆抗体（TAB004，或JS004）。其新药临床试验申请（IND）已于3月22日获得美国食品药品监督管理局（FDA）受理，拟适用于晚期不可切除或转移性实体瘤（包括淋巴瘤）的治疗。体外和体内研究表明，JS004可以促进肿瘤特异性T淋巴细胞增殖和提高淋巴细胞功能，在BTLA人源化小鼠的肿瘤模型里减轻肿瘤负荷并提高存活率。
据悉，君实生物计划在PD-1抗体耐药的实体瘤病人里展开JS004的1期爬坡试验，并在1期扩展组进行与特瑞普利单抗的联合治疗的尝试。这款新药给肿瘤患者带来了新的治疗选择，BTLA在肿瘤免疫研究中十分具有潜力，希望BTLA未来可以在肿瘤治疗中发挥更大的作用。
综上所述，B-hBTLA是一种理想的评估人BTLA抗体体内药效的人源化小鼠模型。百奥赛图拥有多种人源化小鼠模型，并提供模型构建和药效服务。想了解更多小鼠模型及相关服务，请联系我们哦~
参考文献
[1]刘艳平，B
[2]http://pic.sogou.com/d?query=T%CF%B8%B0%FB% BB%EE%BB%AF%D3%EB%D2%D6%D6%C6&mode=1&did=155#did154
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