TIGIT、GITR、BTLA、LAG3抗体药效验证模型

GITR抗体药效验证

GITR(TNFRSF18)基因功能简介

GITR( glucocorticoid-induced TNFR-related protein)是TNF受体超家族成员，在包括T细胞在内的多种细胞表达，T细胞激活后其表达量上升，是T细胞的共刺激信号，在T细胞增殖和抗肿瘤方面具有起作用。该蛋白被认为在CD25+／CD4+调节性T细胞介导的免疫耐受中起主要作用，GITR的激活抗体可以逆转调节性T细胞所致的免疫耐受，在多种肿瘤模型中可表现出抗肿瘤效果。

B-hGITR抗体药效验证

图1. 利用B-hGITR小鼠进行抗人GITR抗体药效验证实验

将小鼠结肠癌细胞MC38移植到B-hGITR杂合小鼠皮下，待肿瘤体积约150±50mm3时将动物入组至对照组和治疗组(n=6) 。

结果显示：相同剂量下，不同抗人GITR抗体对肿瘤生长有不同程度的抑制作用。A. 肿瘤平均体积±SEM，B. 小鼠平均体重±SEM。

结果证明：B-hGITR小鼠是评估人GITR抗体体内药效的有力工具。

抗人BTLA抗体药效验证

BTLA基因功能简介

BTLA（B and T lymphocyte associated）是B细胞和T细胞衰减蛋白，是另一种Ig超家族的检查点负调分子，在结构上和CTLA-4及PD-1类似，不仅表达于B细胞、T细胞、NK细胞，在树突状细胞和巨噬细胞中也有表达。BTLA与其配体HVEM结合（HVEM是肿瘤坏死因子受体超家族成员）结合传递共抑制信号，在机体抗肿瘤免疫应答中发挥负性调节作用，并与肿瘤的免疫逃逸机制相关。 BTLA抑制剂可以增强TCR信号通路，并恢复T细胞功能，成为肿瘤生物治疗潜在的新靶点。

抗人BTLA抗体药效验证

图1. 利用B-hBTLA小鼠进行抗人BTLA抗体药效验证实验

将改造过的小鼠结肠癌MC38细胞（人源化HVEM并去除小鼠HVEM）移植到B-hBTLA纯合小鼠体内建立皮下肿瘤模型，待肿瘤体积约150±50mm3时将动物入组至对照组和治疗组(n=6)。

结果显示：相同剂量下，不同抗人BTLA抗体展现对肿瘤的抑制效果不同；同一抗人BTLA抗体，不同剂量下也展现出不同抑瘤效果。A. 肿瘤平均体积±SEM，B. 小鼠平均体重±SEM。 

结果证明： B-hBTLA小鼠是评估人BTLA抗体体内药效的有力工具。

抗人LAG3抗体药效验证模型

LAG3基因功能简介

LAG3（Lymphocyte activation gene 3，CD223）为淋巴细胞激活基因，Ig家族成员，主要表达于激活型T细胞、NK细胞、B细胞以及浆细胞样DC细胞，是免疫负调节因子。主要和MHC-Ⅱ类分子结合，以调节树突状细胞的功能。LAG3的表达与特异性T细胞的免疫负调节功能相关，抑制LAG3分子功能可以增强特异性CD8+T细胞的抗肿瘤作用，该分子是一个潜在的肿瘤免疫治疗靶点。

LAG3抗体药效验证

图1. 利用B-hLAG3小鼠进行抗人LAG3抗体药效验证实验

将小鼠结肠癌细胞MC38移植到B-hLAG3纯合小鼠皮下，待肿瘤体积约100mm3时将动物入组至对照组和治疗组(n=5)。

结果显示：抗人LAG3抗体Ab2对肿瘤生长有抑制作用,人LAG3抗体Ab1对肿瘤生长无抑制作用。A. 肿瘤平均体积±SEM，B. 小鼠平均体重±SEM。

结果证明： B-hLAG3小鼠是评估人LAG3抗体体内药效的有力工具。

抗人TIGIT抗体药效验证模型

TIGIT基因功能简介

TIGIT（T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）， 属于 PVR （poliovirus receptor）免疫球蛋白家族成员，含Ig及ITIM结构域的T细胞免疫受体，是Ⅰ型跨膜蛋白，包括IgV胞外段以及免疫球蛋白酪氨酸尾巴样磷酸化片段。 TIGIT主要表达于记忆T细胞表面、 Tregs和NK细胞。与PD-1、TIM3及LAG3相似，TIGIT在肿瘤组织中高表达，其与NK细胞表面的TIGIT受体和DNAM-1蛋白竞争结合。DNAM-1蛋白能够刺激NK细胞功能，从而增加其清除肿瘤细胞的能力，如果TIGIT受体与肿瘤细胞发生结合就会降低NK细胞的杀伤效率。因此抗TIGIT抗体能够增强DNAM-1蛋白的功能，进一步增强NK细胞摧毁肿瘤细胞的能力，成为新一代肿瘤症免疫治疗靶点。

抗人TIGIT抗体药效验证

图1. 利用B-hTIGIT小鼠进行抗人TIGIT抗体药效验证实验

将小鼠结肠癌细胞MC38移植到B-hTIGIT纯合小鼠皮下，待肿瘤体积约150±50mm3时将动物入组至对照组和治疗组(n=5)。

结果显示：抗人TIGIT抗体对肿瘤生长有抑制作用。A. 肿瘤平均体积±SEM，B. 小鼠平均体重±SEM。

结果证明： B-hTIGIT小鼠是评估人TIGIT抗体体内药效的有力工具。