分子对接

分子对接（molecular docking）是一种基于结构的药物设计方法，通过研究小分子配体与受体生物大分子相互作用，预测其结合模式和亲和力。分子对接方法在酶学研究及药物设计领域有着广泛的应用。
自1982年加利福尼亚州立大学旧金山分校Kuntz小组开发第一个分子对接软件DOCK（目前版本为6.7）至今，科学家已经发展出各种各样的理论模型和对接算法，最为重要的理论模型与对应的对接方法有：
1. 锁钥模型（lock-and-key），刚性对接（rigid docking）；
2. 诱导契合模型（induced-fit），柔性对接（flexible docking）和半柔性对接（semi-flexible docking）；
3. 构象系综模型（conformation ensemble），系综对接（ensemble docking）。
　　分子对接的本质是两个或多个分子之间的识别过程，涉及分子之间的空间匹配和能量匹配。对接软件将小分子放在靶标分子的活性位点处，通过不断优化受体化合物的位置、构象、分子内部可旋转键的二面角和受体的氨基酸残基侧链和骨架， 寻找受体小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，并预测其结合模式和亲和力。
Autodock Vina和DOCK6是两个广泛应用的开源免费分子对接软件，有着相当高的准确性。尽管如此，进行准确的分子对接计算仍需谨慎。由于生物大分子与小分子的识别过程相当复杂，研究者不可忽视对研究体系的充分了解，比如，热点残基和关键相互作用的识别，口袋内水分子的去留，金属离子的处理。同时，实验测得的生物大分子三维结构常常包含各种各样的问题，比如精度过低、原子缺失。这些都将严重影响分子对接结果的准确性。因此，对接前处理显得尤其重要。大量研究表明，对于与共结晶配体分子结构差异较大的化合物，或者受体口袋空间较大（或较小）或柔性较大的体系，采取默认参数与操作经常会得到令人失望的结果。常见的情况是，同一骨架的衍生物结合模式理应相仿，却得到取向各异的构象；按照对接打分进行排序，活性较好的化合物排序靠后，活性较差的化合物排序靠前。另外，计算机的运算性能也是制约大规模分子对接的因素之一。这些情况下，都需要加入更多经验指导或进行特殊处理。
我们采用分子对接方法，主要进行以下两方面的研究：
结合模式预测
    研究/预测活性小分子与生物大分子之间的相互作用，了解其作用机制。
高通量虚拟筛选
    从化学数据库中快速找到具有潜在活性的小分子，节省实验成本，提高命中率。
　　若条件允许，前者需考察对接软件（方法）的结合构象重现能力（reproducibility），即进行重对接（re-dock）或称自身对接（self-dock），后者则需要考察筛选性能，包括富集率、拟合优度。只有经过严谨科学的处理，才能确保简单的对接过程得到准确的计算结果。
　　分子对接的基本流程为：
对接前结构准备，包括：受体结构与小分子化合物（库）；
分子对接计算，包括：构象搜索和打分评价；
结果分析，包括：对接构象或苗头化合物挑选、结合模式分析、打分情况和作用力分析；等等。
殷赋科技在分子对接研究方面有相当丰富的实践经验和核心技术，为广大科研工作者提供高效高质量的技术服务，欢迎垂询！