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  • 百奥赛图（北京）医药科技股份有限公司

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    银屑病模型

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    • 发布时间：
      2022-11-01 14:03:56
    • 供  应 商：
      百奥赛图（北京）医药科技股份有限公司
    • 供应分类：
      其他
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    • 银屑病模型
    
                
    银屑病（Psoriasis）是一种慢性复发性炎症性皮肤病，最常见的症状是红色发炎的皮疹或红斑，通常覆有银色鳞屑，严重影响患者的生活质量。在中国，银屑病的估计患病率为0.47%，影响超过700万患者；全球来看，至少有1.25亿人受此疾病困扰。银屑病可分为斑块型（最常见类型，占80-90%）、点滴型、脓疱型（局限性、泛发性-GPP，罕见且严重）、银屑病性关节炎等类型。自2004年起，每年的10月29日为世界银屑病日。

    银屑病是一种由多种致病因子（遗传、环境因素等）刺激引起的T细胞介导的针对皮肤的自身免疫病，不具有传染性。机制上，以往认为Th1通路是银屑病发病的主要原因，代表性细胞因子有TNFα、IL-12、IL-23。第一代治疗银屑病的生物制剂围绕TNFα展开，相继上市了融合蛋白、单抗等多个药物，目前仍占据着银屑病市场的主要份额。然而，TNFα抑制剂使用过程中常常会出现严重的不良反应，并且有40%的患者治疗效果不佳，再伴随着一系列生物类似药的上市，导致TNFα抑制剂面临困境和巨大的内部竞争。

    后来人们认识到Th17是银屑病发病的关键驱动因素。IL-17/IL-23是致病的主要因素。IL-17由Th17细胞分泌，促进其他细胞因子传递，并直接促进活化的角质细胞产生更多趋化因子。由于IL-17与银屑病发病的关联最为直接，所以抑制IL-17的药物以起效快著称。IL-23位于Th17细胞的上游，靶向IL-23的药物以其长效性闻名，但并不能完全抑制IL-17，因为除了Th17细胞外，还有其他细胞有可能产生IL-17。
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    图1. 多种细胞因子在银屑病发病机制中的作用及其上下游关系[1] 

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    图2. 靶向IL-23/IL-17通路的银屑病药物[2]

    主要银屑病上市药物
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     整理自科睿维安数据库

    这些上市药物中，不乏销售额亮眼的药物。其中，Ustekinumab单抗是第一款靶向IL-23的上市药，在获批银屑病后不断扩大适应症范围，销售额2019年已经达到66亿美元，全球排名第12，增速非常快。Secukinumab是第一款靶向IL-17的药物，全球销售额从2017年的21亿美元增长至2020年的40亿美元。同为IL-17抑制剂，礼来的ixekizumab在2020年的销售额亦增长至18亿美元。
     
    目前，针对这些细胞因子，国内已有多款产品上市或在临床试验阶段，代表公司有恒瑞、智翔金泰、丽珠/康鑫合生、康方生物、君实生物、三生国健、荃信生物、海正药业等。
     
    为了更好的帮助药企和生物技术公司研发银屑病药物，百奥动物研发了多种炎性细胞因子相关的人源化小鼠模型，用于候选药物的临床前体内药效检测。

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    B-hIL17A mice
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    品系名称：C57BL/6-Il17atm1(IL17A)/Bcgen
    常用名：B-hIL17A mice
    背景：C57BL/6
    货号：110053
    靶点别名：IL17A, CTLA-8, CTLA8, IL-17, IL-17A, IL17, ILA17, interleukin 17A
     
    1.    IL17A蛋白的种属特异性表达

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    用ELISA方法检测野生型小鼠 (+/+)和纯合B-hIL17A小鼠(H/H)中的IL17A表达情况。结果显示小鼠IL-17A蛋白仅在野生型小鼠 (+/+)中表达，而人IL-17A蛋白仅在纯合B-hIL17A小鼠(H/H)中表达。

    2.    B-hIL17A银屑病模型可用于抗人IL-17A抗体的体内药效评估              
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    Ixekizumab在B-hIL17A 的IMQ银屑病模型里呈现剂量依赖的药效。10周龄B-hIL17A小鼠(H/H)去毛后，连续8天在后背皮肤上涂抹Imiquimod (IMQ)。同时，每组小鼠（雌性，10周龄，n=5）接受对照或不同剂量的ixekizumab（自制，低剂量为3mg/kg，高剂量为10mg/kg）治疗，每天记录小鼠的体重和皮肤炎症评分。并于实验终点（endpoint）收集皮肤进行分析。

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    （A）药物治疗6天时，小鼠背部皮肤表型；（B）给药期间的小鼠体重变化；（C-E）背部皮肤的红疹评分、鳞屑评分以及综合评分。结果显示，ixekizumab可以减轻小鼠银屑病模型的临床表型。数值为平均值 ± SEM。

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    对实验终点收集的皮肤进行苏木精-伊红染色(H&E)，分析。（A）背部皮肤的H&E染色结果示意图；（B）背部皮肤病理评分；（C）小鼠表皮厚度。结果显示，ixekizumab可以减少角质细胞扩增和炎性细胞的浸润，缓解小鼠银屑病模型的皮肤炎症。数值为平均值 ± SEM。

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    Secukinumab在B-hIL17A的IMQ银屑病模型里呈现剂量依赖的药效。B-hIL17A小鼠(H/H)去毛后，连续5天在后背皮肤上涂抹IMQ。同时，每组小鼠（雌性，8周龄，n=6）接受对照或不同剂量的secukinumab（商业化药品，低剂量为10mg/kg，高剂量为30mg/kg）治疗，每天记录小鼠的体重和皮肤炎症评分。并于实验终点收集皮肤进行分析。（A）银屑病造模（B）第0天和5天时，小鼠背部皮肤表型；（C）给药期间的小鼠体重变化；（D-F）背部皮肤的红疹评分、鳞屑评分以及综合评分。结果显示，secukinumab可以减轻小鼠银屑病模型的临床表型。数值为平均值 ± SEM。

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    对实验终点收集的皮肤进行苏木精-伊红染色(H&E)，分析。（A）背部皮肤的H&E染色结果示意图；（B）背部皮肤病理评分；（C）小鼠表皮厚度。结果显示，secukinumab可以减少角质细胞扩增和炎性细胞的浸润，缓解小鼠银屑病模型的皮肤炎症。数值为平均值 ± SEM。


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    B-hIL17A/hIL17F mice
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    品系名称：
    C57BL/6-Il17atm1(IL17A) Il17ftm1(IL17F)/Bcgen
    常用名：B-hIL17A/hIL17F mice
    背景：C57BL/6
    货号：120554
    靶点别名：IL17A, interleukin 17A, CTLA-8, CTLA8, IL-17, IL-17A, IL17, ILA17; IL17F, interleukin 17F, CANDF6, IL-17F, ML-1, ML1
     
    1.     IL17A和IL17F蛋白的种属特异性表达

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    用ELISA方法检测野生型小鼠 (+/+)和纯合B-hIL17A/hIL17F小鼠(H/H)中IL17A和IL17F的表达情况，结果显示小鼠IL17A和IL17F蛋白仅在野生型小鼠 (+/+)中表达，而人IL-17A和IL17F蛋白仅在纯合B-hIL17A/hIL17F小鼠 (H/H)中表达。

    2.    B-hIL17A/hIL17F银屑病模型可用于抗人IL-17A/IL-17F抗体的体内药效评估

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    Bimekizumab在B-hIL17A/hIL17F 的IMQ银屑病模型里呈现剂量依赖的药效。B-hIL17A小鼠(H/H)去毛后，连续8天在后背皮肤上涂抹IMQ。同时，每组小鼠（雌性，10周龄，n=5）接受对照或不同剂量的bimekizumab（自制，低剂量1mg/kg，高剂量3mg/kg）治疗，每天记录小鼠的体重和皮肤炎症评分。并于实验终点收集皮肤进行分析。

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    （A）6天治疗结束后，小鼠背部皮肤表型；（B）给药期间的小鼠体重变化；（C-E）背部皮肤的红疹评分、鳞屑评分以及综合评分。结果显示，bimekizumab可以减轻小鼠银屑病模型的临床表型。数值为平均值 ± SEM。

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    对实验终点收集的皮肤进行苏木精-伊红染色(H&E)，分析。（A）背部皮肤的H&E染色结果示意图；（B）背部皮肤病理评分；（C）小鼠表皮厚度。结果显示，bimekizumab可以减少角质细胞扩增和炎性细胞的浸润，缓解小鼠银屑病模型的皮肤炎症。数值为平均值 ± SEM。

     
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    B-hIL17RA mice
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    品系名称：C57BL/6-Il17ratm1(IL17RA)/Bcgen
    常用名：B-hIL17RA mice
    背景：C57BL/6
    货号：110054
    靶点别名：IL17RA, CANDF5, CD217, CDw217, IL-17RA, IL17R, IMD51, hIL-17R, interleukin 17 receptor A

    1.     IL17RA蛋白的种属特异性表达

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    取野生型小鼠 (+/+)和杂合B-hIL17RA小鼠(H/+)的骨髓，用流式方法检测IL17RA的表达。结果显示小鼠IL17RA在野生型小鼠 (+/+)和杂合B-hIL17RA小鼠(H/+)中表达；而人IL17RA仅在杂合B-hIL17RA小鼠(H/+)中表达。

     
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    B-hTNFA mice
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    品系名称：C57BL/6-Tnftm1(TNF)/Bcgen
    常用名：B-hTNFA mice
    背景：C57BL/6
    货号：110002
    靶点别名：TNF (tumor necrosis factor, TNFA)

    1.    TNFα蛋白的种属特异性表达

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    用ELISA方法检测野生型小鼠 (+/+)和纯合B-hTNFA小鼠(H/H)中的TNFα表达情况。结果显示小鼠TNFα蛋白仅在野生型小鼠 (+/+)中表达，而人TNFα蛋白仅在纯合B-hTNFA小鼠(H/H)中表达。


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    B-hTNFA/hIL17A mice
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    品系名称：
    C57BL/6-Tnftm1(TNF)Il17atm1(IL17A)/Bcgen
    常用名：B-hTNFA/hIL17A mice
    背景：C57BL/6
    货号：120548
    靶点别名：TNF (tumor necrosis factor, TNFA); IL17A (interleukin 17A)
     
    1.     TNFα和IL17A蛋白的种属特异性表达

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    用ELISA方法检测野生型小鼠(+/+)和纯合B-hTNFA/hIL17F小鼠(H/H)中TNFA和IL17A的表达情况，结果显示小鼠的TNFA和IL17A蛋白仅在野生型小鼠(+/+)中表达，而人TNFA和IL17A仅在纯合B-hTNFA/hIL17A小鼠 (H/H)中表达。

    2.    B-hTNFA/hIL17A银屑病模型可用于抗人TNFα x IL17A双抗的体内药效评估

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    TNFα x IL17A双抗在B-hTNFA/hIL17A小鼠的IMQ银屑病模型里呈现剂量依赖的药效。B-hTNFA/hIL17A小鼠(H/H)去毛后，连续6天在后背皮肤上涂抹IMQ。同时，每组（雌性，10周龄，n=5）小鼠接受对照或不同剂量的TNFα x IL17A双抗（自制）治疗，每天记录小鼠的体重和皮肤炎症评分。并于实验终点收集皮肤进行分析。

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    （A）6天治疗结束后，小鼠背部皮肤表型；（B）给药期间的小鼠体重变化；（C-E）背部皮肤的红疹评分、鳞屑评分以及综合评分。结果显示，TNFα x IL17A双抗可以减轻小鼠银屑病模型的临床表型。数值为平均值 ± SEM。

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    对实验终点收集的皮肤进行苏木精-伊红染色(H&E)，分析。（A）背部皮肤的H&E染色结果示意图；（B）背部皮肤病理评分；（C）小鼠表皮厚度。结果显示，TNFα x IL17A双抗可以减少角质细胞扩增和炎性细胞的浸润，缓解小鼠银屑病模型的皮肤炎症。数值为平均值 ± SEM。


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    B-hIL23A/hIL12B mice
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    品系名称：
    C57BL/6-Il23atm1(IL23A)Il12btm1(IL12B)/Bcgen
    常用名：B-hIL23A/hIL12B mice
    背景：C57BL/6
    货号：120553
    靶点别名：IL23A (interleukin 23 subunit alpha), IL12B (interleukin 12B)

    1.    IL23蛋白的种属特异性表达 
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    用ELISA方法检测野生型小鼠(+/+)和纯合B-hIL23A/hIL12B小鼠(H/H)中IL23A的表达情况，结果显示小鼠IL23A仅在野生型小鼠WT (+/+)中表达，而人IL-23仅在纯合B-hIL23A/hIL12B 小鼠(H/H)中表达。

    3.    B-hIL23A/hIL12B银屑病模型可用于抗人IL-23A抗体的体内药效评估

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    IL23A单抗在B-hIL23A/hIL12B小鼠的IMQ银屑病模型里呈现剂量依赖的药效。B-hIL23A/hIL12B小鼠(H/H)去毛后，连续6天在后背皮肤上涂抹IMQ。同时，每组小鼠接受对照或不同剂量的IL-23A单抗治疗，每天记录小鼠的体重和皮肤炎症评分。
     
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    （A）给药期间的小鼠体重变化；（B-D）背部皮肤的红疹评分、鳞屑评分以及综合评分。结果显示，IL-23A单抗可以减轻小鼠银屑病模型的临床表型。数值为平均值 ± SEM。
     

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    B-hIL36R mice
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    品系名称：C57BL/6-Il1rl2tm1(IL1RL2)/Bcgen
    常用名：B-hIL36R mice
    背景：C57BL/6
    货号：110084
    靶点别名：IL1RL2, IL-1Rrp2, IL-36R, IL1R-rp2, IL1RRP2, interleukin 1 receptor like 2

    1.    IL36R蛋白表达的免疫组化分析

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    在野生型小鼠 (+/+)和纯合B-hIL36R小鼠(H/H)建立银屑病模型后，取小鼠背部皮肤和小肠，用免疫组化方法分析IL36R的表达。由于IL36R抗体是人鼠交叉识别，所以在野生型小鼠 (+/+)和纯合B-hIL36R小鼠 (H/H)中均可以检测到IL36R的表达。箭头所指为阳性染色细胞。

    2.    B-hIL36R小鼠银屑病模型可用于抗人IL-36R抗体的体内药效评估

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    Spesolimab在B-hIL36R小鼠的IMQ银屑病模型里呈现剂量依赖的药效。B-hIL36R小鼠(H/H)去毛后，连续6天在后背皮肤上涂抹IMQ。同时，每组小鼠（雌性，9周龄，n=6）接受对照或不同剂量的spesolimab（商业化药品，自制，低剂量为1mg/kg，中剂量：3mg/kg，高剂量为10mg/kg）治疗，每天记录小鼠的体重和皮肤炎症评分。并于实验终点收集皮肤进行分析。（A）银屑病造模（B）第0天和6天时，小鼠背部皮肤表型；（C）给药期间的小鼠体重变化；（D-F）背部皮肤的红疹评分、鳞屑评分以及综合评分。结果显示，spesolimab可以减轻小鼠银屑病模型的临床表型。数值为平均值 ± SEM。

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    对实验终点收集的皮肤进行苏木精-伊红染色(H&E)，分析。（A）背部皮肤的H&E染色结果示意图；（B）背部皮肤病理评分；（C）小鼠表皮厚度。结果显示，spesolimab可以减少角质细胞扩增和炎性细胞的浸润，缓解小鼠银屑病模型的皮肤炎症。数值为平均值 ± SEM。

    百奥动物银屑病相关人源化小鼠模型总结
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    除以上产品鼠外，还有B-hIL22/hIL22RA人源化小鼠正在开发中。
     

    参考资料
    1. 银屑病靶点IL-17A，智翔金泰自免单抗再批临床，bioSeedin柏思荟
    2. Tsukazaki H, Kaito T. The Role of the IL-23/IL-17 Pathway in the Pathogenesis of Spondyloarthritis. International Journal of Molecular Sciences. 2020; 21(17):6401.
    3. Uppala, Ranjitha et al. "Autoinflammatory psoriasis"-genetics and biology of pustular psoriasis.” Cellular & molecular immunology vol. 18,2 (2021): 307-317.
     
    
            
    

            
    
                
    
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