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    银屑病模型IL-36R人源化小鼠

    • 药智价格:
      询价
    • 发布时间:
      2021-11-17 13:55:29
    • 供  应 商:
      百奥赛图(北京)医药科技股份有限公司
    • 供应分类:
      其他
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    • 银屑病模型IL-36R人源化小鼠
    
                    
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    泛发性脓疱型银屑病(GPP)是一种慢性、全身炎症性疾病。脓疱型银屑病患者发病常累及多个器官且会导致致命后果,临床表现为红斑基础上急性发作的多发无菌性脓疱,同时伴有发热、肌痛、白细胞增多等中毒症状,病情反复呈周期性发作。

    目前GPP的诊断和治疗仍面临着巨大挑战,有关GPP的研究也在不断涌现,IL-36为皮炎、炎症性肠病等自身免疫性疾病治疗提供了新思路与新方向。


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    基因功能简介




    1999年IL-36被发现,细胞因子的IL-36亚家族属于IL-1超家族,IL-36α(IL-1F6),IL-36β(IL-1F8),IL-36γ(IL-1F9)为IL-36受体激动剂,结合IL-36受体,促进炎症;IL-36Rα(IL-1F5)不能结合IL-36受体,没有信号传导,是受体拮抗剂,拮抗炎症。


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    IL-36作用靶细胞及功能[1]


    IL-36受体由IL-36特异性亚基IL-36R和共受体IL-1R辅助蛋白(IL-1RAcP)组成。


    1)IL-36R广泛表达于多种细胞类型上,包括CD4+ T细胞以及皮肤、肠道和肺等组织的上皮细胞,促进炎症细胞因子产生;

    2)激活成纤维细胞,分泌GM-CSF,IL-6,产生胶原蛋白;

    3)IL-36细胞因子的表达已被证明发生在不同部位,包括肺和皮肤,并且可以来源于不同的细胞类型,包括角质形成细胞、支气管上皮以及巨噬细胞,分泌炎症因子IL-6等。





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    IL-36信号通路[2]

    IL-36受体激动剂与其特异性受体IL-36R结合,并启动IL-1RAcP的募集,形成功能性IL-36R复合物,随后激活NFkB和MAPK,并促使免疫应答,包括细胞因子/趋化因子产生、树突状细胞(DC)成熟和T细胞分化。用IL-36R天然拮抗剂、IL-36Ra和IL-38或单克隆抗体阻断IL-36R复合物后,通过IL-36R的信号转导受阻,阻断促炎性细胞因子的诱导和细胞增殖。

    IL-36R是治疗许多上皮介导的炎症性疾病的一个有吸引力的靶点,包括银屑病、类风湿性关节炎、炎症性肠病、哮喘和慢性阻塞性肺疾病。


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    IL-36药物研究进展



       

    根据中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)公示,勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)的IL-36R单抗BI 655130(spesolimab)注射液被纳入拟突破性治疗品种的适应症为泛发性脓疱型银屑病(GPP)

    公开资料显示BI655130是一款“first-in-class”在研新药,可阻断白细胞介素-36受体(IL-36R)的作用,具有治疗皮肤病、掌跖脓疱病、溃疡性结肠炎等多种炎症性疾病的潜力,全球范围内已进入3期临床试验阶段

    针对目前IL36R类靶点临床在研药物最新进展如下表所示:


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    整理自科睿唯安数据库


    百奥动物自主开发的B-hIL36R小鼠,能够为银屑病相关研究提供有效的药物评价模型。

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    基本信息




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    IL36R表达的IHC分析




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    纯合子小鼠和野生鼠进行银屑病造模后,IHC检测皮肤和小肠组织。(A)小肠IL36R表达;(B)皮肤中IL36R表达。

    通过IHC和抗IL36R抗体分析组织,在WT小鼠中可检测到小鼠IL36R。由于抗体的交叉反应性,在纯合子B-hIL36R小鼠中可检测到人IL36R。箭头表示IL36R染色阳性的组织细胞(棕色)。


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    免疫细胞亚群分析






    脾脏白细胞亚群分析


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    从雌性C57BL/6和B-hIL36R小鼠(n=3,7周龄)中分离脾细胞。对脾细胞进行流式细胞术分析,以评估白细胞亚群。纯合B-hIL36R小鼠中T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞、粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的百分比与C57BL/6小鼠相似,证明IL36R人源化不会改变这些细胞类型在脾脏中的发育、分化或分布。



    脾脏T细胞亚群分析


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    从雌性C57BL/6和B-hIL36R小鼠(n=3,7周龄)中分离脾细胞。对脾细胞进行流式细胞术分析,以评估T细胞亚群。纯合B-hIL36R小鼠小鼠中CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和Tregs的百分比与C57BL/6小鼠相似,证明IL36R人源化不会改变这些细胞类型在脾脏中的发育、分化或分布。




    淋巴结中白细胞亚群分析


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    从雌性C57BL/6和B-hIL36R小鼠(n=3,7周龄)中分离淋巴结。对白细胞进行流式细胞术分析,以评估白细胞亚群。纯合B-hIL36R小鼠中T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞、粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的百分比与C57BL/6小鼠相似,证明IL36R人源化不会改变这些细胞类型在淋巴结中的发育、分化或分布。




    淋巴结中T细胞亚群分析


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    从雌性C57BL/6和B-hIL36R小鼠(n=3,7周龄)中分离白细胞。对T细胞进行流式细胞仪分析,以评估T细胞亚群。纯合B-hIL36R小鼠中CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和Tregs的百分比与C57BL/6小鼠相似,证明IL36R人源化不会改变这些细胞类型在淋巴结中的发育、分化或分布。




    血液白细胞亚群分析


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    从雌性C57BL/6和B-hIL36R小鼠(n=3,7周龄)中分离血细胞。对血细胞进行流式细胞术分析,以评估白细胞亚群。纯合B-hIL36R小鼠中T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞、粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的百分比与C57BL/6小鼠相似,证明IL36R人源化不会改变这些细胞类型在血液中的发育、分化或分布。




    血液中T细胞亚群分析


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    从雌性C57BL/6和B-hIL36R小鼠(n=3,7周龄)中分离血细胞。对血细胞进行流式细胞术分析,以评估T细胞亚群。纯合B-hIL36R小鼠中CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和Tregs的百分比与C57BL/6小鼠相似,证明IL36R人源化不会改变这些细胞类型在血液中的发育、分化或分布。


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    参考文献




    [1]Markus F Neurath ,IL-36 in chronic inflammation and cancer,Cytokine Growth Factor Rev . 2020 Oct;55:70-79.
    [2]Ngo V L, Kuczma M, Maxim E, et al. IL‐36 cytokines and gut immunity[J]. Immunology, 2021.


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    银屑病药物评估相关模型列表




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