阿维巴坦NXL 104

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阿维巴坦(Avibactam，, NXL-104)属于二氮杂双环辛酮化合物, 是目前最被看好的新型β-内酰胺酶抑制剂。与三种已上市的β-内酰胺酶抑制剂相比，具有长效和与酶可逆性共价结合，且不会诱导β-内酰胺酶产生。

近三年内国内抗生素项目投资遇冷，但实际情况是近三年的抗生素在医院的销售占比并未下降（具体数字可参考南方所林建宁的2015预测报告），与此同时“限抗令”导致抗生素临床应用发生结构性变化，含有β-内酰胺酶抑制剂的复方品种呈增长趋势。阿维巴坦的出现无疑给处于低谷的抗生素领域吹来一股新风。

1、项目概述

国际通用名：avibactam

中文通用名：阿维巴坦

化学名称：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸单酯

化学结构式：

FDA适应症：成人复杂性腹腔内感染；复杂性尿路感染（cUTI），包括肾脏感染（肾盂肾炎）；革兰氏阴性菌感染

2、国外研发进展

阿维巴坦与抗生素联合的复配产品目前状态见下表1。

表1 处于申请状态的的含有阿维巴坦复方制剂

联用药品 国家 状态 日期

阿维巴坦+头孢他啶 [1] 美国 Registered 2015-2-25

欧洲 Phase 3 2011-12-31

日本 Phase 3 2012-7-31

阿维巴坦+头孢洛林酯 [2] 美国 Phase 2 2010-12-31

澳大利亚 Phase 1 2012-5-31

阿维巴坦+噻肟单酰胺菌素 [3] 英国 Phase 1 2012-9-30

美国 Discovery 2012-9-30

爱尔兰 Discovery 2014-7-1

3、国内申报情况

国内暂无同步注册信息。

4、作用机制及该机制优势和特点

1.作用机制

β-内酰胺酶丝氨酸亲核进攻阿维巴坦酰胺键，开环形成共价结合物，得酶-抑制剂复合体，为酶抑制形式，且不发生水解，再经环合形成内酰胺环又得阿维巴坦。亲核进攻导致开环的速率远远大于环合，致使β-内酰胺酶基本处于抑制状态。在此过程中，阿维巴坦自身结构可经逆反应恢复，因而具有长效的抑酶作用[4] 。

2.该机制的优势与特点

经典β-内酰胺酶抑制剂均属于β-内酰胺类化合物，抑酶机制基本相同。与β-内酰胺酶形成非共价键Michaelis复合体，丝氨酸亲核进攻酰胺键，β-内酰胺环开环，再经重排等使酶失活，自身结构也被破坏，故也称为自杀性酶抑制剂。阿维巴坦与经典β-内酰胺酶抑制剂的作用机制有本质的区别，经典β-内酰胺酶抑制剂对C类酶不具有或仅具有微弱抑制作用，但阿维巴坦抑制C类酶作用显著，抑酶谱更广。与已上市酶抑制剂相比，阿维巴坦不会诱导β-内酰胺酶产生[4] 。

表2 阿维巴坦与现有β内酰胺酶抑制剂特点比较

阿维巴坦(avibactam, NXL-104) 属于二氮杂双环辛酮化合物, 是目前最被看好的非β-内酰胺类抑制剂，其本身并没有明显的抗菌活性, 但能抑制A 型 (包括ESBL 和KPC) 和C 型的β-内酰胺酶。因此, 与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时, 具有广谱抗菌活性, 尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC 酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC 和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。值得一提的是, 阿维巴坦能恢复头孢类抗生素对绝大多数的测试菌株的活性。此外, 体外测试表明阿维巴坦与头孢他洛林酯合用时, 产生抗药性变异的机会较小。虽然阿维巴坦并不能抑制金属β-内酰胺酶 (MBLs), 但它可以降低含有AmpC酶的铜绿假单胞菌对头孢他啶的抗药性[5] 。

5、合并用药及临床情况总结

5.1．阿维巴坦+头孢他啶 avibactam + ceftazidime [1]

该联合用药用于腹腔感染、复杂性尿路感染以及医院获得性肺炎的3期临床已开展，主要报道的临床试验结果如下：

①腹腔感染II期临床

2008年11月，二期临床开展。在美国，有一项多中心、随机、单盲、活性对照、平行分配的研究，150名患者服用125mg阿维巴坦联合150mg头孢他啶每日三次，或亚胺培南联合西司他丁一天四次，主要终点效应包括基于5-9天治疗后安全性与忍耐度回访测试的微生物响应。患者可选择在治疗4天后改用口服环丙沙星。2011年9月，来自135名患者的临床试验数据呈现在于芝加哥召开的第51届学科会议。（治疗5-9天的）治疗测试回访结果显示如下：

头孢他啶+阿维巴坦（n=27） 亚胺培南+西他司丁组（n=35）

有利微生物的响应 70.4% 71.4%

在后期回访末期。在各组中显示有利微生物的响应的患者人数比例是相似的。

②复杂腹内感染III期临床

2012年第二季度，对于患有复杂腹内感染住院患者的三期临床开展。来自RECLAIM-1与RECLAIM-2的合并头条数据于2014年8月被报道，结果显示随机后28天到35天，在临床治愈率方面CAZ-104的终点效应统计上与美罗培南相比显示非劣效性。

2011年12月，患有复杂腹内感染患者的三期临床试验开展；2012年4月，该多中心、随机、双盲、平行对照组试验开始招募患有复杂腹内感染的住院患者（预计n=1106），在美国、南美、南非、欧洲、以色列、墨西哥以及远东开展，对比评价CAZ-104联合甲硝唑与merepenem；主要终点效应为28到35天后的临床治愈效果；同时预计在2014年6月完成。2014年8月，来自RECLAIM-1与RECLAIM-2的合并头条数据显示CAZ-104联合甲硝唑与merepenem在28到35天后的临床治愈效果相比显示非劣效性。

5.2．阿维巴坦+头孢洛林avibactam sodium + ceftaroline

头孢洛林属第五代头孢菌素，对革兰阴性菌的活性与近几代头孢菌素相当，对包括MRSA在内的革兰阳性菌具有强大的抗菌活性，药用形式为头孢洛林酯。

2012年研究发现，健康受试者体内，头孢洛林酯与阿维巴坦无明显药代动力学方面的相互作用。剂量高达1800mg时，依然具有良好的耐受性，未见严重不良反应。

研究表明，产生超光谱β-内酰胺酶ESBL肠杆菌对头孢洛林-阿维巴坦（1+1mg/L）敏感。阿维巴坦浓度≤4mg/L时，阿维巴坦能够恢复头孢洛林对所有产β-内酰胺酶(除金属β-内酰胺酶外)肠杆菌的抗菌活性。头孢洛林-阿维巴坦可作为由多药耐药肠杆菌或MRSA引发感染的可选治疗方案[4] 。

阿维巴坦+头孢洛林目前正处于2期临床研究中，对比其与多利培南治疗复杂尿路感染的效果，结果未见报道[6] 。

5.3．阿维巴坦+氨曲南 avibactam+aztreonam[4]

氨曲南属单环类β-内酰胺抗生素，主要对革兰阴性菌有效，对β-内酰胺酶高度稳定，但不动杆菌属、假单胞菌属（除铜绿假单胞菌外）、革兰阳性菌或厌氧菌均耐药。

2013年，Crandon等试验发现，单用氨曲南只有2株（2/14）肠杆菌被抑制，联用阿维巴坦则所有的肠杆菌（14/14）被抑制，阿维巴坦剂量为375mg和600mg时，药效无明显差异。联用对同时产金属β-内酰胺酶和ESBLs或C类酶革兰阴性菌具有抑制作用。

目前正进行阿维巴坦/氨曲南的1期、随机双盲，3部分试验，研究对健康受试者的安全性与耐受性[6] 。

5.4.其他联用

2012年，Dubreui等研究发现，头孢他啶-阿维巴坦-甲硝唑三药联用（8:8:1）抑制了91.8%（290/316）的厌氧菌菌株，对大多数菌株均显示出增效或协同作用，且未发现菌株耐药。这对于防治日益严重的厌氧菌耐药具有深远的意义。阿维巴坦与亚胺培南、头孢吡肟联用也有报道，但活性和作用范围不及联用头孢他啶、头孢洛林[4] 。

6、β内酰胺酶抑制剂

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