1基本信息

通用名：Teriflunomide, 特立氟胺

商品名：AUBAGIO

化学名：(2Z)-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺；(2Z)-2-cyano-3-hydroxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]but-2-enamide

结构式：原研发企业：Sanofi-aventis

适应症：II及III期临床研究适应于复发型多发性硬化症

剂型：片剂

给药途径：口服

2作用机制

特立氟胺是一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂，可以逆转抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)—与从头嘧啶合成相关的一种关键酶。DHODH是一种含铁的黄素依赖的线粒体酶，是核酸中嘧啶合成的关键酶，催化嘧啶从头生物合成途径中的第四步反应。DHODH是免疫相关疾病的重要靶点，抑制DHODH，可以阻止新生嘧啶合成，致使DNA合成障碍，抑制活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞以及肿瘤细胞的增殖，从而在免疫抑制和抗肿瘤中起重要作用。已知的作用机制包括通过抑制DHODH阻止淋巴细胞中嘧啶的从头合成，以及对酪氨酸激酶活性的干扰。

1基本内容

产品名称：伐地那非(Vardenafil)<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

英文名称：Vardenafil

中文别名：瓦地那非

CAS:224785-90-4

化学分子式：C23H32N6O4S

外观：伐地那非为白色晶体粉末

熔点：192℃

干燥失重：＜0.５%

重金属：小于20ppm

纯度：＞99.6%

执行标准：国际标准

用途：伐地那非(Vardenafil)是目前世界上最新勃起功能障碍症(ED)治疗领域的最新药物，是德国拜耳（Bayer）与葛兰素史克（GlaxoSmithKline）公司经过多年研制开发的，是通过抑制5型磷酸二脂酶(PDE-5)起作用的，同西地那非（伟哥）相比，它有以下优点：用量少，只需20mg(西地那非需要120mg-150mg)。起效时间快，15至30分钟之内见效。副作用小，但因个体的差异，仍有不足2%的人会略感轻微头痛。溶于水和乙醇的特性，是目前做壮阳酒类、软胶囊及口服液的理想原料。持续时间可达6小时以上，伐地那非的推出使目前国际先进的壮阳类原料成为三个：Sildenafil（西地那非，品牌名：万艾可）、Tadalafl(他达那非，品牌名：西力士cialis)、Vardenafil(伐地那非，品牌名：艾力达)。伐地那非已在2003年8月份获美国FDA批准在美国，欧盟也已上市。我公司凭借强大的科研力量和资金实力，成功开发出来，率先在国内推出了国内壮阳类市场中的极品--伐地那非。伐地那非（Vardenafil）完全溶于水和乙醇的特点，使之成为目前制作保健壮阳酒、口服液、饮剂、软胶囊厂家最理想并首选的原料：另外用最少，起效时间特快，安全性高也已获得其他高端壮阳产品生产厂家的青睐。伐地那非(Vardenafil)经过大量临床研究表明，作为新一代磷酸二酯酶５（ＰＤＥ５）抑制剂，盐酸伐地那非（艾力达）具有强效、高选择、耐受性良好等特点，其问世给勃起功能障碍（ＥＤ）的治疗带来了新的选择。

包装：1kg/听；25KG/纸板桶

贮运：遮光、密封，在干燥处保存

2词条图册

1基本介绍

中文名称: 度骨化醇

中文同义词: 度骨化醇(治骨质疏松);度骨化醇;1-Α羟基维生素D2

英文名称:Doxercalcifero

英文同义词:1α-hydroxyergocalciferol (Ercalcidol); 1ALPHA-OH-D2; 1-alpha-hydroxyergocalciferol; 1alpha-hydroxyergocalciferol; 1-alpha-hydroxyvitamind2; 1-hydroxyergocalciferol; 7,10(19),22-tetraene-1,3-diol,(1-alpha,3-beta,5z,7e,22e)-10-secoergosta-5; VITAMIN D2, 1ALPHA-HYDROXY-; Doxercalciferol; (1S,3R,5Z,7E,22E)-9,10-secoergosta-5,7,10,22-tetraene-1,3-diol; (2S,4S,5E,7E,17beta)-1-methylidene-17-[(1R,2E)-1,4,5-trimethylhex-2-en-1-yl]-9,10-secoestra-5,7-diene-2,4-diol; (1S,3R,5Z,7E,14xi,22E)-9,10-secoergosta-5,7,10,22-tetraene-1,3-diol

CAS号:54573-75-0

分子式:C28H44O2

分子量:412.65

1基本介绍

中文名称： 硝唑尼特

英文名称： Nitazoxanide

CAS： 55981-09-4

分子式： C12H9N3O5S

分子量： 307.28

2产品属性

熔点 202°C

CAS 数据库 55981-09-4(CAS DataBase Reference)

1成份

本品主要成分为盐酸缬更昔洛韦。其化学名称为：1.L-缬氨酸，-2[(2-氨-1，6-二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羟-丙酯，单盐酸盐。 其结构式为： 分子式：C 12H 22N 6O 5·HCl 分子量： 390.83

2性状

本品为粉红色卵圆形薄膜衣片。

3适应症

盐酸缬更昔洛韦片适用于治疗获得性免疫缺陷综合症（AIDS）患者的巨细胞病毒（CMV）视网膜炎。盐酸缬更昔洛韦片适用于预防高危实体器官移植患者的CMV感染。

4规格

0.45g(以缬更昔洛韦计)。

5用法用量

注意----避免药物过量的基本要求是严格按推荐剂量给药。 标准剂量 盐酸缬更昔洛韦片口服给药，应与食物同服（参见药代动力学，吸收）。盐酸缬更昔洛韦片被迅速大量的转化成更昔洛韦。以更昔洛韦测定的盐酸缬更昔洛韦片的绝对生物利用度比更昔洛韦胶囊高10倍，因此应严格遵守以下的盐酸缬更昔洛韦片用量和用法说明（参见注意事项和药物过量）。 成年患者 CMV视网膜炎的诱导治疗 对于活动性CMV视网膜炎病人，推荐剂量是900mg（两个450mg片）每天两次，服21天。延长诱导治疗可能增加骨髓毒性的危险性（参见注意事项）。 CMV视网膜炎的维持治疗 在诱导治疗后，或对于非活动性CMV视网膜炎患者，推荐剂量是900mg（两个450mg片剂）每天一次。视网膜炎恶化的患者可重复诱导治疗（参见诱导治疗）。 移植患者 CMV感染的预防 对于肾脏移植患者，推荐剂量是 900mg（两片450mg 的片剂），每天一次，从移植后10 天内开始，直至移植后200 天。对于已接受肾脏以外的实体器官移植的患者，推荐剂量是900mg（两片450mg 的片剂），每天一次，从移植后10 天内开始，直至移植后100 天。 特殊剂量指南 肾功能不全患者 应密切检测血清肌酐或肌酐清除率水平。对于成年患者应按照下表所示根据肌酐清除率调整 剂量（参见特殊人群的药代动力学和注意事项）。 表1：肾功能不全患者片剂服用剂量 CrCI(ml/min) 诱导剂量 维持剂量/预防剂量 ≥60 900mg 每天2次 900mg 每天1次 40-59 450mg 每天2次 450mg 每天1次 25-39 450mg 每天1次 450mg 每2天1次 10-24 450mg 每2天1次 450mg 每周2次 ＜10 不推荐 不推荐 可按下面公式可根据血清肌酐估算肌酐清除率： (140-年龄)×体重(kg) 男性的肌酐清除率= ------------------------- 72×（0.011×血清肌酐(μmol/l)） 女性肌酐清除率=男性肌酐清除率×85% 进行血液透析的病人 对于进行血液透析的患者(CrCl[ 10 ml/min) ， 无法给出推荐剂量。因此盐酸缬更昔洛韦片不能用于此类患者(参见特殊人群的药代动力学和注意事项)。 重度白细胞减少，中性粒细胞减少，贫血，血小板减少和全血细胞减少的病人 盐酸缬更昔洛韦片 (和更昔洛韦)治疗的病人有发生严重白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、 全血细胞减少、骨髓抑制和再生障碍性贫血的病例。如果中性粒细胞绝对计数少于500个/μl，或血小板计数少于25，000个/μl， 或血红蛋白少于 8 g/dl， 都不能开始盐酸缬更昔洛韦片的治疗（参见警告，注意事项和不良反应）。

6不良反应

从临床试验中获得的经验 有关盐酸缬更昔洛韦片的使用经验 缬更昔洛韦是更昔洛韦的前体药物，口服后迅速转化成更昔洛韦。因此已知的与更昔洛韦有关的不良反应预计也会在应用盐酸缬更昔洛韦片时发生。所有在盐酸缬更昔洛韦片临床研究中观察到的不良事件在应用更昔洛韦时也都曾观察到。 AIDS患者CMV视网膜炎的治疗 在每组79例病人参加的随机应用缬更昔洛韦或静脉内更昔洛韦治疗28天（21天诱导治疗，7天维持治疗）的临床试验中，两组的安全性数据有可比性。报告最多的不良事件是腹泻、中性粒细胞减少和发热。在口服缬更昔洛韦治疗组中，腹泻、口腔念珠菌病、头痛和疲乏报告较多；而在更昔洛韦静脉制剂治疗组中，恶心和注射部位相关事件报告较多（见表2）。 表3所示的为发生率35%的不良事件， 不论严重程度和是否与药物有关。数据来源于接受盐酸缬更昔洛韦片治疗的CMV视网膜炎或实体器官移植患者的临床试验。 与表3 相关的信息来源于两个临床试验（n=370），研究对象为接受盐酸缬更昔洛韦片900mg每天二次诱导治疗或900mg每天一次维持治疗的CMV视网膜炎的病人。这些病人中有约65%接受缬更昔洛韦治疗超过9个月（最长时间为30个月）。 两个临床试验中（n=370），不论严重性和是否与药物有关，在盐酸缬更昔洛韦片治疗组报告最多的不良事件（占患者的% ）为腹泻（38%），发热（26%），恶心（25%），中性粒细胞减少（24%）和贫血（22%）。不良事件大多数为轻度或中度。不论严重程度如何，研究者报告最多的与盐酸缬更昔洛韦片有关（包括有关，可能有关，可能无关）的事件是中性粒细胞减少（21%），贫血（14%），腹泻（13%）和恶心（9%）。 器官移植患者CMV感染的预防 表3 所示的为发生率≥5%的不良事件, 不论严重性和是否与药物有关，这组数据来源于一个临床试验，实体器官移植患者接受缬更昔洛韦（n=244）或口服更昔洛韦（n=126），从移植后10 天内开始，直至移植后100 天，观察至停药后28 天。不论严重性和是否与药物有关，本临床试验中缬更昔洛韦片治疗组（n=244）报告最多的不良事件（患者的%）为腹泻（30%）、震颤（28%）、移植物排斥（24%）、恶心（23%）、头痛（22%）、下肢水肿（21%）、便秘（20%）、背痛（20%）、失眠（20%）、高血压（18%）和呕吐（16%）。这些不良事件也见于口服更昔洛韦患者，且发生率相似。大多数不良事件为轻到中度。 出现在实体器官移植的临床试验中（100 天给药方案）而未在CMV 视网膜炎的临床试验中出现的发生率≥2%的不良事件包括高血压（18%）、血肌酐升高（10%）和代谢紊乱（高血钾）（14%）和肝功能异常（9%）。这些不良事件的发生率与口服更昔洛韦相似，可认为反映了基础疾病的病情表现。 在接受治疗直至移植后100 天的实体器官移植患者中，不论严重性如何，研究者报告最多的与缬更昔洛韦片有关（包括可能无关、可能有关和很可能有关）的事件是白细胞减少（9%）、腹泻（7%）、恶心（6%）和中性粒细胞减少（5%）。 表 3：在CMV 视网膜炎或实体器官移植临床试验中接受缬更昔洛韦或更昔洛韦治疗，≥5%患者出现的不良事件的发生率 在三个临床试验中(n=614)，考虑与盐酸缬更昔洛韦片应用有关，但发生率不到5%的严重不良事件没有包含在以上两个表中, 如下列出: 血液和淋巴系统：全血细胞减少、骨髓抑制、再生障碍性贫血。 泌尿生殖系统：肾肌酐清除率下降。 出血并发症：与血小板减少有关的可能威胁生命的出血 中枢和周围神经系统：惊厥、精神异常、幻觉、意识模糊、易激动。 全身：缬更昔洛韦过敏反应。 报告与缬更昔洛韦相关的实验室异常如下表： 接受缬更昔洛韦治疗的CMV 视网膜炎患者发生重度粒细胞减少（ANC [500 /ul ）的比例（16%）高于实体器官移植后服用缬更昔洛韦（5%）或口服更昔洛韦治疗直至移植后100天的患者（3%）。与CMV 视网膜炎患者相比，实体器官移植后服用缬更昔洛韦或口服更昔洛韦治疗直至移植后100 天的患者血肌酐升高更明显。对于实体器官移植患者肾功能受损较常见。 在高危肾脏移植患者中，本品的总体安全性没有随预防周期增加至200 天而发生变化。 [u]更昔洛韦的经验[/u] 盐酸缬更昔洛韦片被迅速的转化成更昔洛韦。上面没有提到的有关更昔洛韦的不良事件如下： 胃肠系统紊乱：腹胀，胆管炎，消化不良，吞咽困难，呃逆，食管炎，大便失禁，胃肠胀气，胃炎，胃肠功能紊乱，胃肠道出血，口腔溃疡，胰腺炎，舌功能紊乱 全身：腹水，衰弱，细菌、真菌和病毒感染，出血，不适，粘膜疾病，疼痛，光敏反应，寒战，脓毒血症。 肝功能紊乱：肝炎，黄疸 皮肤和附属器：痤疮，秃发，脂溢性皮炎，皮肤干燥，出汗增多，荨麻疹 中枢和周围神经系统：做梦异常，健忘，焦虑，共济失调，昏迷，口干，情绪不稳定，运动过度综合征，张力亢进，性欲减退，肌阵挛，紧张，思睡，思维异常，震颤 肌肉-骨骼系统：肌肉骨骼疼痛，肌无力综合征 泌尿系统：血尿，阳痿，肾衰竭，尿频 代谢和营养：血碱性磷酸酶升高，血肌酸磷酸激酶升高，血糖降低，血乳酸脱氢酶升高，血镁降低，糖尿病，水肿，肝功能异常，低钙血症，低钾血症，低蛋白血症 特殊感觉：弱视，失明，耳痛，眼出血，眼痛，失聪，青光眼，味觉紊乱，耳鸣，视觉异常，玻璃体异常 血液和淋巴系统：嗜酸性粒细胞增多，白细胞增多，淋巴结病，脾肿大 心血管系统：心律失常（包括室性心律失常），血栓性深静脉炎，高血压，低血压，偏头痛，静脉炎，心动过速，血管扩张。 呼吸系统：胸膜渗出，鼻窦充血 [u]上市后的经验[/u] 更昔洛韦的经验 在以上各部分都没有提到的静脉和口服更昔洛韦上市后自发报告的不良事件，以下所列的是不能排除可能和更昔洛韦有关系的不良事件。由于盐酸缬更昔洛韦片被迅速的大量的转化为更昔洛韦，这些不良事件也可能在服用盐酸缬更昔洛韦片时发生。 · 过敏反应 · 男性生育能力下降 上市后报告的不良事件与盐酸缬更昔洛韦片和更昔洛韦临床试验中观察到的不良事件是一致的。

7禁忌

已知对缬更昔洛韦、更昔洛韦或药品中任何其他成分有过敏反应的病人不能应用盐酸缬更昔洛韦片。由于盐酸缬更昔洛韦片与阿昔洛韦（aciclovir）和伐昔洛韦（valaciclovir）的化学结构相似，这些药物之间可能存在交叉过敏反应。 警告 在动物实验中发现更昔洛韦有致突变、致畸、致精子生成缺乏和致癌作用。因此盐酸缬更昔洛韦片也被认为在人体有潜在的致畸和致癌作用，可能引起先天缺陷和肿瘤（参见保存和处理）。盐酸缬更昔洛韦片也被认为可能引起暂时的或永久的精子生成抑制（参见临床前安全性数据，妊娠和不良反应）。 盐酸缬更昔洛韦片 (或更昔洛韦)治疗的病人有发生过严重白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、 血小板减少、 全血细胞减少、骨髓抑制和再生障碍性贫血的病例。如果中性粒细胞绝对计数少于500个/mL，或血小板计数少于25，000个/mL， 或血红蛋白少于8克/dl， 都不能开始盐酸缬更昔洛韦片的治疗（参见剂量调整指南、注意事项和不良反应）。 不推荐在儿童中应用盐酸缬更昔洛韦片（参见特殊剂量指南）。

8注意事项

以更昔洛韦测定的盐酸缬更昔洛韦片的绝对生物利用度比更昔洛韦胶囊高10倍。盐酸缬更昔洛韦片不能1：1的代替更昔洛韦胶囊。以前应用更昔洛韦胶囊要改用盐酸缬更昔洛韦片片剂的病人，应被告知：如果服用超过处方剂量的盐酸缬更昔洛韦片，有药物过量的危险。（参见用量用法，药物过量）。 在治疗过程中建议监测全血细胞计数和血小板计数。有严重白细胞减少，中性粒细胞减少，贫血和/或血小板减少的病人，建议采用血细胞生长因子治疗和/或考虑暂停服药（参见特殊剂量指南和不良反应）。 对肾功能不全的病人，需要按照肌酐清除率调整剂量（参见特殊剂量指南和特殊人群的药代动力学）。 对已进行血液透析的病人（CrCl [10ml/min），建议使用更昔洛韦静脉制剂(而不是盐酸缬更昔洛韦片)，并按照已批准的更昔洛韦处方信息上的剂量下调公式计算剂量(参见特殊剂量指南和特殊人群的药代动力学)。 应用盐酸缬更昔洛韦片和/或更昔洛韦后有报道出现惊厥、镇静、头晕、共济失调，和/或精神错乱。如果这些情况发生，可能会影响需要精力集中的活动，包括病人驾驶汽车和操作机器的能力。 在合用亚胺培南-西司他丁（泰能）和更昔洛韦的病人中有发生惊厥的报道。盐酸缬更昔洛韦片不应该与泰能合用，除非可能获得的益处高于潜在的危险性（参见药物相互作用）。 齐多夫定（Zidovudine）和盐酸缬更昔洛韦片单独应用都有可能引起中性粒细胞减少和贫血。有些病人可能不能耐受全量合用这两种药（参见药物相互作用）。 在与盐酸缬更昔洛韦片合用时，去羟肌苷（Didanosine）的血浆浓度可能会升高；因此应密切监测病人的去羟肌苷毒性（参见药物相互作用）。 合用盐酸缬更昔洛韦片和其他已知有骨髓抑制或与肾功能不全有关的药物时，会导致毒性增加（参见药物相互作用）。

9孕妇及哺乳期妇女用药

由于缬更昔洛韦快速的大量转化成更昔洛韦，还没有重复进行其生殖毒性的研究。在动物实验中，更昔洛韦引起生育能力下降和致畸作用。 建议育龄妇女在治疗期间采用有效的避孕措施。男性病人建议在盐酸缬更昔洛韦片治疗期间和停药后至少90天采用屏障式避孕（参见临床前安全性数据）。 还没有人类妊娠期间的盐酸缬更昔洛韦片安全性数据。妊娠妇女应避免应用盐酸缬更昔洛韦片，除非药物对母亲的益处远远超过对胎儿的潜在危害。 还没有研究过缬更昔洛韦或更昔洛韦对围产期和产后的影响，但是必须考虑到更昔洛韦可能分泌到乳汁中从而引起婴儿严重的不良反应。因此，在考虑盐酸缬更昔洛韦片对哺乳母亲带来可能的益处的时候，应该决定中断用药或中断哺乳。

10儿童用药

无此类患者的安全性和有效性资料。不推荐盐酸缬更昔洛韦片用于儿童，因为盐酸缬更昔洛韦片在此类患者中的药代动力学特点尚未建立。（参见注意事项）

11老年用药

无此类患者的安全性和有效性资料。

12药物相互作用

与盐酸缬更昔洛韦片的药物相互作用 在原位大鼠小肠的渗透性模型研究表明，缬更昔洛韦与伐昔洛韦，去羟肌苷，奈非那韦，环孢菌素，奥美拉唑和吗替麦考酚酯没有相互作用。 盐酸缬更昔洛韦片被代谢成为更昔洛韦，因此服用盐酸缬更昔洛韦片时也会出现与更昔洛韦相关的药物相互作用。 与更昔洛韦相关的药物相互作用 更昔洛韦的血浆蛋白结合率仅约为1～2%，所以不会出现竞争蛋白结合位点的相互作用。 亚胺培南-西司他丁（泰能） 合用更昔洛韦和亚胺培南-西司他丁有发生惊厥的报道。这两种药不应该合用，除非可能获得的益处远超过潜在的危险性（参见注意事项）。 丙磺舒 丙磺舒和口服更昔洛韦合用将导致肾脏对更昔洛韦的清除率有统计学意义的显著下降（20%），使机体对药物暴露显著增加（40%）。这些变化的作用机制为竞争性的肾小管分泌。因此对合用盐酸缬更昔洛韦片和丙磺舒的患者密切监测更昔洛韦的毒性。 齐多夫定 当口服更昔洛韦的患者合用齐多夫定时，齐多夫定的药时曲线下面积（AUC）稍有增加（17%），但有统计学意义。而且合用两药有使更昔洛韦血浓度降低的趋势，虽然无显著统计学意义。然而，由于齐多夫定和更昔洛韦都可能引起中性粒细胞减少和贫血，有些患者可能不能耐受这两种药全量合用（参见注意事项）。 地丹诺辛 当合用更昔洛韦（无论是静脉还是口服）时发现地丹诺辛的血浆浓度升高。更昔洛韦的口服剂量每日为3g 和6g 时，观察到地丹诺辛的药时曲线下面积（AUC）升高84～124%；同样更昔洛韦的静脉用药剂量为5 和10mg/kg/天时，观察到地丹诺辛的药时曲线下面积升高38～67%。这种升高不能以肾小管的竞争性分泌解释，因为地丹诺辛分泌的百分比也升高了。这种升高可能由于生物利用度升高或是由于代谢降低。更昔洛韦的血药浓度变化无显著临床意义。然而由于两药合用时地丹诺辛的血浆浓度升高，应密切监测患者地丹诺辛的毒性（参见注意事项）。 吗替麦考酚酯 基于单次口服推荐剂量的吗替麦考酚酯（MMF）和静脉应用更昔洛韦的研究结果，以及已知的肾功能不全对MMF和更昔洛韦药代动力学的影响，推测合用这两种药（有可能竞争肾小管分泌）会导致霉酚酸的葡糖酚酸（MPAG）浓度和更昔洛韦的浓度升高。推测霉酚酸（MPA）的药代动力学没有大的改变，因此MMF 的剂量不需要调整。肾功能不全的患者如果合用MMF和更昔洛韦时，应观察更昔洛韦的推荐剂量，并密切监测患者。 扎西他滨 扎西他滨使口服更昔洛韦的药时曲线下面积 AUC0-8 增加13%，评估的其他药代动力学参数无统计学显著变化。此外，合用口服更昔洛韦时虽然扎西他滨的清除速率常数稍有增加，但药代动力学特点在临床上无相关的显著变化。 司他夫定 当合用司他夫定和口服更昔洛韦时没有发现药代动力学参数有显著的相互作用。 甲氧苄啶 甲氧苄啶使口服更昔洛韦的肾清除率降低 16.3%，有统计学显著意义，并相应的使终末清除率显著下降和半衰期延长15%。然而这些变化在临床上未必有显著意义，因为AUC0-8 和Cmax不受影响。甲氧苄啶与更昔洛韦合用时，甲氧苄啶的药代动力学参数中唯一有统计学显著变化的是谷浓度Cmin 增加12%。然而这一变化未必有临床意义，无需调整剂量。 环孢霉素 通过比较环孢霉素的谷浓度，没有证据表明更昔洛韦的使用影响环孢霉素的药代动力学参数。然而，有证据表明在开始更昔洛韦治疗后最大血清肌酐值升高。 其他可能的药物相互作用 当更昔洛韦与其他已知有骨髓抑制作用的药物或跟肾功能不全有关的药物（如氨苯砜，戊烷脒，氟胞嘧啶，长春新碱，长春花碱，阿霉素，二性霉素B，核苷类似物和羟基脲）合用时，毒性可能会增加。因此，只有在益处远大于危险性时才考虑更昔洛韦和这些药物合用（参见注意事项）。

13药物过量

缬更昔洛韦过量的经验 一名肾功能不全的成人在应用至少10倍于相对应其病人肾功能受损程度(降低的肌酐清除率)的推荐剂量数天后，出现了致命的骨髓抑制（髓性再生障碍性贫血）。 推测过量的缬更昔洛韦也可能导致肾毒性增加（参见注意事项和用量用法）。对缬更昔洛韦过量病人，血液透析和水合作用可能有助于降低血药浓度（参见药代动力学，进行血液透析的病人）。 静脉内更昔洛韦过量的经验 临床试验中和上市后应用中都有静脉内更昔洛韦过量的报道。这些病例中有的没有报告不良事件。绝大多数病人有以下一个或几个不良事件： 血液学毒性：全血细胞减少，骨髓抑制，髓性再生障碍性贫血，白细胞减少，中性粒细胞减少，粒细胞减少 肝脏毒性：肝炎，肝功能异常 肾脏毒性：原有肾功能不全的病人血尿恶化，急性肾功能衰竭，肌酐升高 胃肠道毒性：腹痛，腹泻，呕吐 神经毒性：广泛的震颤，惊厥 特别注意 保存和处理 不能将片剂打破或粉碎。考虑到盐酸缬更昔洛韦片对人有潜在的致畸和致癌作用，在处理破损的片剂时应特别谨慎（参见警告）。避免皮肤或粘膜直接接触破损或粉碎的片剂。一旦发生，应使用肥皂水彻底冲洗皮肤，以大量清水冲洗眼睛。 稳定性 在包装所示的失效日期（EXP）以后不能应用本药品。储存注意事项见外包装。

14药理毒理

缬更昔洛韦是更昔洛韦的左旋缬氨酰酯(前体药物)，口服后被小肠和肝内的酯酶迅速转化成更昔洛韦。 更昔洛韦是一个合成的2’-脱氧鸟苷酸的类似物,它在体外和体内都可以抑制疱疹病毒的复制。敏感的人类病毒包括人类巨细胞病毒（HCMV），单纯疱疹病毒-1 和单纯疱疹病毒-2（HSV-1，HSV-2），人疱疹病毒-6，7，8（HHV-6，7，8），EB 病毒，水痘-带状疱疹病毒（VZV）和乙型肝炎病毒。 在巨细胞病毒（CMV）感染的细胞中，更昔洛韦首先被病毒的蛋白激酶UL97 磷酸化成单磷酸更昔洛韦，再被细胞内的蛋白激酶进一步磷酸化成三磷酸更昔洛韦，然后在细胞内被缓慢代谢。在移除细胞外的更昔洛韦后，观察到在HSV 或HCMV 感染的细胞中更昔洛韦的半衰期分别是18 小时和6~24 小时。由于磷酸化过程很大程度地依赖病毒的蛋白激酶，所以更昔洛韦的磷酸化优先发生在被病毒感染的细胞中。 更昔洛韦抑制病毒的活性主要通过抑制病毒DNA 的合成：（a）竞争性抑制病毒DNA 聚合酶，使三磷酸脱氧鸟苷酸不能结合到DNA 上，（b）三磷酸更昔洛韦结合到病毒DNA 上使病毒DNA链的延长终止或受限制。在体外更昔洛韦对CMV抗病毒作用的IC50范围为0.08μM（0.02ug/ml）到14μM（3.5ug/ml）。 药效学 临床上盐酸缬更昔洛韦片的抗病毒作用通过治疗AIDS患者合并新诊断的视网膜炎得到证实（临床研究WV15376）。应用盐酸缬更昔洛韦片治疗四周后CMV 病毒的检出率从研究入组是的46%（32/69）降低到7%（4/55）。 CMV视网膜炎的临床疗效： 在感染 CMV 视网膜炎的爱滋病（AIDS）患者中进行的盐酸缬更昔洛韦片的临床研究表明，盐酸缬更昔洛韦片和静脉注射更昔洛韦对CMV 视网膜炎的诱导治疗疗效相当。 研究中，新诊断的CMV 视网膜炎患者随机分配到盐酸缬更昔洛韦片组或静脉更昔洛韦组进行诱导治疗。在第四周时两组中CMV 视网膜炎有进展的患者比例相同。 在诱导治疗后，该研究中的两组患者都继续接受盐酸缬更昔洛韦片每天900mg 的维持治疗。在分别接受盐酸缬更昔洛韦片或静脉更昔洛韦诱导治疗后用盐酸缬更昔洛韦片维持治疗的患者中，从随机到CMV 视网膜炎进展的平均时间（中位时间）分别为226（160）天和 219（125）天。 口服盐酸缬更昔洛韦片可以达到使用静脉更昔洛韦推荐剂量给药后相似的机体更昔洛韦暴露水平，这在CMV 视网膜炎的治疗中是有效的。更昔洛韦的药时曲线下面积（AUC）与CMV 视网膜炎进展的时间相关。 移植后 CMV病毒感染的预防 在心脏、肝脏和肾脏移植后 CMV 易感（D+/R-）高危患者中进行了双盲双模拟的活性对照临床试验，患者在移植后的10 天内开始服用盐酸缬更昔洛韦片（900mg 一天一次）或更昔洛韦（1000mg 一天三次），直到移植后100 天。研究疗效委员会判断的CMV 感染包括CMV综合征和组织浸润性感染，在移植后的6 月内CMV 感染发生率在盐酸缬更昔洛韦片组（n=239）为12.1%，在口服更昔洛韦组（n=125）为15.2%。盐酸缬更昔洛韦片组停止预防治疗后（100 天后）发生的CMV 感染病例绝大多数晚于更昔洛韦组。在移植后的6 月内急性排斥反应的发生率在盐酸缬更昔洛韦片组为29.7%，在口服更昔洛韦组（n=125）为36.0%。 延长本品对 CMV 的预防治疗直至移植后200 天的研究证实，对于高危肾脏移植患者在移植后前12 个月内预防CMV 感染，200 天的给药方案优于100 天的给药方案。 对326 例肾脏移植后CMV 易感（D+/R-）高危患者进行双盲的安慰剂对照试验来评估本品预防CMV 由移植后100 天延长至200 天的疗效和安全性。患者按照1:1 随机分组，一组接受本品（900mg，每天1 次）从移植10 天内直至移植后200 天的治疗，另一组接受本品（900mg，每天1 次）从移植10 天内直至移植后100 天的治疗以及随后的100 天安慰剂治疗。 患者在移植后前 12 个月内发生CMV 感染的比例，见表6。 1 CMV 感染是指具有CMV 综合征或组织浸润性感染。 2 确诊CMV 感染是指临床确诊的CMV 感染。 如果没有第52 周评估或者在此时间点之前没有确诊CMV感染，病人就被假定为CMV感染。 移植后12 个月的移植物存活率，在100 天给药方案为98.1%（160/163），200 天给药方案为98.2%（152/155）。移植后12 个月活检证实的急性排斥发生率，100 天给药方案为17.2%（28/163），200 天给药方案为11.0%（17/155）。 病毒耐药性 长时间使用盐酸缬更昔洛韦片后，更昔洛韦单磷酸化的病毒蛋白激酶基因（UL97）或病毒的DNA 聚合酶基因（UL54）可发生选择性的突变，从而使病毒对更昔洛韦发生耐药性。含有UL97 基因突变的病毒只对更昔洛韦耐药，而含有UL54 基因突变的病毒对其他类似作用机制的抗病毒药有交叉耐药性，反之亦然。 CMV视网膜炎的治疗 某一个临床研究中入组了 148例CMV视网膜炎的患者，通过分离出的多形核白细胞（PMNL）进行CMV 的基因分型，结果显示在用盐酸缬更昔洛韦片治疗3，6，12 和18 个月后分别有2.2%，6.5%，12.8%和15.3%发生了UL97 变异。 移植后 CMV病毒感染的预防 收集移植后 100 天和移植后6 月内出现可疑CMV 感染时的PMNL 进行CMV 的基因分型来研究病毒耐药性。随机服用缬更昔洛韦的245 例患者中有198 例移植后100 天的样本进行检验，未发现更昔洛韦耐药突变。在口服更昔洛韦的对照组103 例样本中有2 例更昔洛韦耐药突变（1.9%）。 随机服用缬更昔洛韦的245 例患者中有50 例可疑CMV 感染患者的样本进行检验，未发现耐药突变。在口服更昔洛韦的对照组125 例患者中29 例可疑CMV 感染患者的样本中有2例耐药突变，耐药发生率为6.9%。 临床前安全性数据 缬更昔洛韦和更昔洛韦在小鼠淋巴瘤细胞中有致突变作用，在哺乳动物细胞中有致染色体畸变作用。这些结果与更昔洛韦对小鼠的致癌作用是一致的。缬更昔洛韦与更昔洛韦一样，也有潜在的致癌性。 由于缬更昔洛韦被迅速的大量的转化成更昔洛韦，目前还没有重复进行缬更昔洛韦生殖毒性的研究。对生殖毒性的警惕适用于这两个药物（见警告）。更昔洛韦影响动物生殖能力并对动物有致畸作用。 动物全身应用治疗剂量以下的更昔洛韦就会发生精子生成缺乏，基于这个研究结果，更昔洛韦（和缬更昔洛韦）也认为可能抑制人类精子的生成。 在体外的人胎盘模型研究表明，更昔洛韦可透过胎盘，简单扩散是主要的转运机制。转运过程在1～10mg/ml 浓度范围内不会饱和，可通过被动弥散。

15药代动力学

缬更昔洛韦的药代动力学特点在AIDS并有CMV视网膜炎的病人、HIV和CMV血清阳性的病人中进行评价。 服用缬更昔洛韦后决定机体更昔洛韦暴露量的参数是生物利用度和肾脏功能。服用缬更昔洛韦后更昔洛韦的生物利用度在各种研究人群中是相似的。心脏、肝脏和肾脏移植患者根据肾脏功能调整方案口服缬更昔洛韦后机体更昔洛韦暴露量相似。 吸收 缬更昔洛韦是更昔洛韦的前体药物，能很好地从胃肠道吸收并快速在小肠壁和肝内代谢成更昔洛韦。从缬更昔洛韦转化来的更昔洛韦的绝对生物利用度大约60%。缬更昔洛韦的全身分布少而且是一过性的，24小时曲线下面积AUC24和峰浓度（Cmax）分别仅为更昔洛韦的1%和3%。 口服盐酸缬更昔洛韦片450～2625mg的剂量与AUC的比例关系只是在进食情况下研究的。当与食物同服900mg推荐剂量的盐酸缬更昔洛韦片时，以更昔洛韦测定的平均AUC24和Cmax都增大了，分别为约 30%和约14%。因此建议盐酸缬更昔洛韦片与食物同服（参见用量用法）。 分布 由于缬更昔洛韦迅速转化成更昔洛韦，未测定盐酸缬更昔洛韦片的蛋白结合率。更昔洛韦的浓度在0.5～51μg/ml时血浆蛋白结合率是1～2%，静脉给药后更昔洛韦的稳态分布容积是0.680±0.161/kg。 代谢 缬更昔洛韦快速水解成更昔洛韦；没有发现其他的代谢产物。口服1000mg放射标记的更昔洛韦后，在粪便或尿中以放射活性检测到的代谢产物不超过1～2%。 清除 口服盐酸缬更昔洛韦片后，盐酸缬更昔洛韦片清除的主要途径是肾脏排泄，方式为肾小球滤过和肾小管主动分泌更昔洛韦。更昔洛韦通过肾清除占全身清除的81.5±22%。 特殊人群的药代动力学 肾功能不全病人 肾功能下降导致从 缬更昔洛韦转化来的更昔洛韦的清除下降，从而终末半衰期相应延长。因此，对肾功能不全的病人需要调整剂量（参见特殊剂量指南和注意事项）。 进行血液透析的病人 对于接受血液透析的病人（肌酐清除率CrCl[10ml/min），建议应用更昔洛韦静脉制剂（而不是盐酸缬更昔洛韦片）。这是因为这些病人的盐酸缬更昔洛韦片所需单次剂量小于本药的片剂剂量450mg（参见特殊剂量指南和注意事项）。在透析过程开始时体内的更昔洛韦大约一半都将在透析中被清除。平均透析中半衰期和平均透析间半衰期估计分别为 3.47小时和51.0小时。 肝功能不全病人 一个开放的4组交叉试验（n=28）研究了盐酸缬更昔洛韦片在稳定的肝移植病人中的药代动力学。单剂与食物同服900mg盐酸缬更昔洛韦片后，更昔洛韦的绝对生物利用度约为60%，与从其他人群中获得的数值一致。以更昔洛韦测定的AUC0-24与静脉5mg/kg更昔洛韦给药的肝移植病人相当。

16贮藏

本品应贮存于30℃以下。 药品应存放于小孩接触不到处。

17包装

一瓶装， 60片/瓶。

18有效期

36个月。

19执行标准

进口药品注册标准：JX20030289

1药品名称

【药品名称】

中文通用名：匹伐他汀钙

(+)-双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(氟代苯基)喹啉-3-苯基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}钙盐(2:1)

英文名：pitavastatin calcium

化学名：(+)-monocalcium bis {(3R,5S,6E ) -7-[2-cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate}

其它名称：NK-104、itavastatin、Livalo(利维乐)、NIK-104、NKS-104 、Pitavastatin Calcium(匹他伐他汀钙)力清之

结构式：

分子式：C50H46CaF2N2O8

分子量：880.98

CAS NO.：147526-32-7

2冠心病简介

【背景资料】

冠心病是威胁人类健康和生命的常见病和多发病，以低密度脂蛋白(LDL)升高为特征的高胆固醇血症则是诱发冠心病的主要危险因子之一。常用的降血脂药如烟酸类、树脂类或贝特类等疗效都难尽人意，降脂作用最好的是被称为他汀类(statins)的药物。他汀类药物共同的作用机制是都属于3—羟—3—甲基—戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶抑制剂，目前在世界广泛应用的主要有6种：洛伐他汀(lovastatin)，普伐他汀(pravastatin)，辛伐他汀(simvastatin)，西立伐他汀(cerivastatin)，氟伐他汀(fluvastatin)和阿托伐他汀(atorvastatin)。而近期由Kowa公司开发的新型他汀类药物匹伐他汀钙，因其良好的降胆固醇作用而被称为“超级他汀类药物”(Superstatin)。

3药理资料

【药理资料】

在日本人群中的试验表明，匹他伐他汀钙(pitavastatin，NK—104)具有显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL—C)效应，其作用与阿托伐他汀相似，而强于其他5种他汀类药物。匹他伐他汀钙的安全性和耐受性良好，在日本已批准上市。专家预言，该药与AstraZeneca公司的另一种超级他汀——罗伐他汀(Rosuvastan)将成为未来几年内引领他汀类药物市场的两种主要药物。

【适应症】

降血脂（高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症）

【剂型/规格】

片剂。1mg、2mg

1成份

沙格列汀

2性状

2.5mg：本品为微黄色至浅黄色薄膜衣片，除去包衣以后显白色。 5mg：本品为粉红色薄膜衣片，除去包衣以后显白色。

3适应症

用于2型糖尿病。 单药治疗：可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。 联合治疗：当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。 重要的使用限制 ：由于对于1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒的有效性尚未确定，故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。 尚未对本品与胰岛素的联合使用进行研究。

4规格

（1）2.5mg （2）5mg 。

5用法用量

口服，推荐剂量5mg每日1次，服药时间不受进餐影响。 肾功能不全患者： 轻度肾功能不全的患者无需调整剂量。中重度肾功能不全的患者在临床研究中经验有限，因此不推荐本品用于此类患者（参见注意事项和药代动力学）。 肝功能受损患者： 轻中度肝功能受损的患者无需进行剂量调整（参见药代动力学）。本品用于中度肝功能受损的患者需谨慎，不推荐用于严重肝功能受损的患者。（参见注意事项） 强效细胞色素P450 3A4/5（CYP 3A4/5）抑制剂： 与强效CYP3A4/5抑制剂（如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素）合用时，应将本品的剂量限制为2.5 mg/天。

6不良反应

临床试验 ： 由于各个临床试验的条件差异很大，一个药物在临床试验中的不良反应发生率不能直接与另一个药物临床试验中的不良反应发生率相比较，该发生率也不能反映药物在实际应用中的不良反应发生率。 单药治疗和联合治疗 ： 在2项为期24周的安慰剂对照的单药治疗试验中，分别给予患者沙格列汀2.5 mg/天、5 mg/天和安慰剂。此外，还进行了3项为期24周、安慰剂对照、联合治疗的试验，分别联合应用二甲双胍、噻唑烷二酮类（TZD）药物（吡格列酮或罗格列酮）和格列本脲，将患者随机分配至沙格列汀2.5 mg/天、5 mg/天或安慰剂联合治疗组。在其中1项单药治疗试验和1项二甲双胍联合治疗的试验中，还包括沙格列汀10 mg剂量组。 对2项单药治疗试验、与二甲双胍联合应用试验、与噻唑烷二酮类药物联合应用试验、与格列本脲联合应用试验24周的数据（包括因高血糖需要接受补救治疗的患者）进行汇总分析，结果显示在2.5 mg和5 mg剂量组治疗的不良事件总发生率与安慰剂相似（分别为72.0%、72.2%与70.6%）。由于不良事件而中止治疗的患者比例分别为：2.5 mg组为2.2%、5 mg组为3.3%、安慰剂组为1.8%。导致提前中止治疗最常见不良事件（2.5 mg治疗组至少报告2例，或5 mg治疗组至少报告2例）包括淋巴细胞减少（2.5 mg组、5 mg组和安慰剂组分别为0.1%、0.5%与0%）、皮疹（2.5 mg组、5 mg组和安慰剂组分别为0.2%、0.3%与0.3%）、血肌酐升高（2.5 mg组、5 mg组和安慰剂组分别为0.3%、0%与0%）、血磷酸肌酸激酶升高（2.5 mg组、5 mg组和安慰剂组分别为0.1%、0.2%与0%）。汇总分析报告中，沙格列汀5 mg治疗后最常见（发生率≥5%，且高于安慰剂）的不良反应（不考虑研究者评估的因果关系）列于表1。 * 5项安慰剂对照试验，其中包括2项沙格列汀单药治疗试验以及1项沙格列汀联合二甲双胍试验、1项沙格列汀联合噻唑烷二酮类药物试验、1项沙格列汀联合格列本脲试验。表中显示了24周的试验数据，其中包括因高血糖需要接受补救治疗的患者的数据。 在接受沙格列汀2.5 mg治疗的患者中，头痛（6.5%）是唯一的发生率≥5%且高于安慰剂组的不良反应。 在汇总分析中，沙格列汀2.5mg或5mg治疗组患者报告的发生率≥2%，且与安慰剂组相比发生率≥1%的不良事件包括：鼻窦炎（2.5 mg组、5 mg组和安慰剂组分别为2.9%、2.6%与1.6%）、腹痛（2.5 mg组、5 mg组和安慰剂组分别为2.4%、1.7%与0.5%）、胃肠炎（2.5 mg组、5 mg组和安慰剂组分别为1.9%、2.3%与0.9%）和呕吐（2.5 mg组、5 mg组和安慰剂组分别为2.2%、2.3%与1.3%）。 在沙格列汀联合噻唑烷二酮类药物的试验中，5 mg治疗组的外周性水肿发生率高于安慰剂治疗组（分别为8.1%和4.3%），2.5 mg治疗组的外周性水肿发生率为3.1%。没有因外周性水肿的不良反应而中止研究药物治疗的病例。沙格列汀单药治疗试验中，2.5 mg、5 mg和安慰剂治疗组的外周性水肿发生率分别为3.6%、2%和3% ；二甲双胍联合沙格列汀治疗的试验中发生率分别为2.1%、2.1%和2.2% ；格列本脲联合沙格列汀治疗的试验中发生率分别为2.4%、1.2%和2.2%。 沙格列汀（2.5 mg、5 mg和10 mg剂量组的汇总分析）和安慰剂治疗组的骨折发生率分别为1.0和0.6/100个患者年。随着治疗时间的延长，接受沙格列汀治疗的患者骨折发生率没有增加。尚未明确用药和骨折间的因果关系，临床前研究结果也未显示沙格列汀对骨骼有不良作用。 临床试验中观察到1例血小板减少症，经诊断为特发性血小板减少性紫癜。该事件与沙格列汀用药的关系尚未明确。 对于应用药物初始治疗的2型糖尿患者，采用二甲双胍联合沙格列汀治疗的不良反应 对应用药物初始治疗的患者使用沙格列汀联合二甲双胍治疗的、24周的、阳性对照试验中，发生率≥5%的不良反应（不考虑研究者评估的因果关系）见于表2。 药物初治疗的患者采用沙格列汀和二甲双胍联合治疗后，在（沙格列汀5mg+二甲双胍）治疗组中发生率≥5%，且高于二甲双胍单药治疗组的不良反应（不考虑研究者评估的因果关系） 低血糖 ：低血糖不良反应是以所有低血糖的报告为基础的，未要求进行血糖检测以进一步确认。在沙格列汀联合格列本脲的试验中，沙格列汀2.5 mg和5 mg组低血糖的总发生率比对照组高（分别为13.3%、14.6%和10.1%），证实性低血糖（即有低血糖症状且伴毛细血管血糖值≤50 mg/dL）的发生率，分别为2.4%、0.8%和0.7%。沙格列汀单药治疗试验中，沙格列汀2.5 mg、5 mg和对照组低血糖报告的发生率分别为4.0%、5.6%和4.1% ；在沙格列汀联合二甲双胍的试验中，沙格列汀2.5 mg组、5 mg组、对照组低血糖发生率分别为7.8%、5.8%和5% ；在沙格列汀联合噻唑烷二酮类药物的试验中，沙格列汀2.5 mg、5 mg和对照组低血糖发生率分别为4.1%、2.7%和3.8%。应用药物初始治疗的患者采用沙格列汀5 mg联合二甲双胍治疗后报告低血糖的发生率为3.4%，二甲双胍单药治疗组患者发生率为4.0%。 过敏反应 ：对5项为期24周的试验进行汇总分析，在沙格列汀2.5 mg、5 mg和对照组中过敏相关事件（如荨麻疹和面部浮肿）报告的发生率分别为1.5%、1.5%和0.4%。发生这些事件的沙格列汀治疗的患者中没有需要住院治疗或被研究者认为威胁到患者生命的。此汇总分析中，有1例沙格列汀治疗的患者由于全身性荨麻疹和面部浮肿而中止治疗。 生命体征 ：沙格列汀治疗的患者中未观察到有临床意义的生命体征变化。 实验室检查 ： 淋巴细胞绝对计数：在接受沙格列汀治疗的患者中，观察到与剂量相关的淋巴细胞绝对计数降低。对5项安慰剂对照、24周的临床研究的观察数据进行汇总分析的结果显示，平均淋巴细胞绝对计数基线约为2200个细胞/mL，与安慰剂相比，沙格列汀5 mg和10 mg治疗后平均淋巴细胞绝对计数分别下降了约100和120个细胞/mL。同样的结果也可以在沙格列汀5 mg与二甲双胍起始联合治疗试验中观察到，与二甲双胍单药治疗相比，联合治疗使淋巴细胞绝对计数降低。沙格列汀2.5 mg治疗与安慰剂相比，淋巴细胞绝对计数没有变化。沙格列汀2.5 mg、5 mg、10 mg和安慰剂治疗后，报告淋巴细胞计数≤750个细胞/mL的患者比例分别为0.5%、1.5%、1.4%和0.4%。虽然有些患者再次给药后重现淋巴细胞计数下降，且最后导致沙格列汀治疗中止，但大部分患者再次服用沙格列汀后没有再次出现淋巴细胞计数下降。淋巴细胞计数减少被认为是非临床相关的不良反应。 与安慰剂相比，沙格列汀治疗后淋巴细胞计数减少的临床意义尚不清楚。当出现罕见或持续的感染的临床现象时，必需测定淋巴细胞计数。沙格列汀对携带异常淋巴细胞（如人免疫缺陷病毒）患者的淋巴细胞数的影响尚未明确。 血小板 ：6项双盲对照的临床安全性和有效性试验结果表明，沙格列汀对血小板数目的影响没有临床意义或不一致。

7禁忌

对药物中任何一种活性物质或辅料过敏的患者。

8注意事项

一般情况 ：沙格列汀不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。尚未进行沙格列汀与胰岛素联用的研究。 肾功能不全 ：沙格列汀用于中重度肾功能不全患者的临床试验数据有限，不推荐用于这类人群（参见用法用量和药代动力学）。 肝功能受损 ：沙格列汀用于中度肝功能受损患者需谨慎，不推荐用于重度肝功能不全的患者（参见用法用量和药代动力学）。 过敏反应 ：沙格列汀不可用于对二肽基肽酶-4（DPP4）抑制剂存在严重过敏反应的患者。 皮肤疾病 ：有报告在猴子的非临床毒理学试验中发现，猴的四肢出现溃疡和坏死性皮肤损伤（参见药理毒理学）。尽管在临床上并未发现皮损的发生率升高，但糖尿病并发皮损的患者使用沙格列汀的临床经验有限。上市后报告显示在使用DPP4抑制剂类的患者中出现了皮疹，因此皮疹也被列为沙格列汀的不良反应之一（参见不良反应）。在糖尿病患者的日常管理中，建议观察皮肤是否存在水泡，皮疹和溃疡。 心力衰竭 ：在纽约心功能分级（NYHA）为I-II的患者中的临床经验有限，对NYHA为III-IV的患者使用沙格列汀的情况没有临床经验。 免疫功能低下患者 ：沙格列汀临床试验并未对接受器官移植或者明确诊断为免疫缺陷综合征的免疫功能低下的患者进行研究。因此，尚未获得沙格列汀在此类患者中的有效性和安全性。 乳糖 ：本品含有乳糖一水合物。罕见的半乳糖不耐受遗传疾病、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用本品。 与已知会引起低血糖的药物合用 ：胰岛素促泌剂（如磺脲类）会引起低血糖。因此，与沙格列汀合用时，需减少胰岛素促泌剂的剂量，以降低发生低血糖的风险。 大血管风险终点事件研究 ：目前尚无结论性的临床研究证明沙格列汀或其他任何糖尿病治疗药物可降低大血管并发症的风险。

9孕妇及哺乳期妇女用药

尚未在孕妇中开展充分且良好对照的研究，不推荐孕妇使用。 由于动物生殖研究往往不能预示人的结果，与其它糖尿病治疗药物一样，沙格列汀只有在确实需要时，在医生指导下才能用于孕妇。 大鼠给予沙格列汀240 mg/kg后可见骨盆闭合不完全，发育迟缓，该剂量约MRHD时沙格列汀暴露量（以AUC计，下同）的1503倍、活性代谢物暴露量的66倍。在剂量为MRHD下沙格列汀暴露量的7986倍、活性代谢物暴露量的328倍时，可见母体毒性和胎仔体重降低。家兔给予出现母体毒性的剂量200 mg/kg，约为MRHD暴露量的1432和992倍，可见骨骼变异。大鼠合并给予二甲双胍和沙格列汀（沙格列汀MRHD的21倍）后，未见畸形。二甲双胍和更高剂量的沙格列汀（沙格列汀MRHD的109倍）合用后，可见同一个母体的两个胎仔发生颅脊柱裂（罕见的神经管缺陷，表现为头骨和脊柱闭合不全）。上述试验中二甲双胍的暴露量相当于人2000 mg/天时暴露量的4倍。 雌性大鼠在妊娠第6天至哺乳第20天给予沙格列汀，在母体毒性剂量（相当于MRHD下沙格列汀暴露量≥1629倍，活性代谢物暴露量的53倍）时可见雌性和雄性子代体重降低，未见子代功能性或行为毒性。 怀孕大鼠给药后，沙格列汀可通过胎盘进入胎儿体内。 沙格列汀约以1：1的血药浓度分泌在哺乳期大鼠的乳汁中。目前尚不清楚沙格列汀是否会通过人母乳分泌。由于很多药物都通过人母乳分泌，因此，不推荐哺乳期妇女使用。

10儿童用药

尚未在儿童患者中开展沙格列汀的安全性和有效性研究，不推荐儿童患者应用。

11老年用药

6项双盲、对照的沙格列汀安全性和有效性临床试验中，共4148例随机患者参与，其中634（15.3%）例患者年龄≥65周岁，59（1.4%）例年龄≥75周岁。≥65岁患者和年轻患者之间的安全性或有效性没有总体差异。此临床试验尚未确定老人和年轻人对药物反应的差异，因此不能排除一些更年长患者可能对药物反应更灵敏的可能。 沙格列汀及其活性代谢物部分通过肾脏消除。因为老年患者肾功能降低的可能性更高，所以老年患者用药时应根据肾功能慎重选择用药剂量。

12药物相互作用

CYP 3A4/5酶诱导剂 ：利福平显著降低沙格列汀暴露量，但对其活性代谢产物5-羟基沙格列汀的时间-浓度曲线下面积（AUC）没有影响。间隔24小时给药，血浆DPP4的活性抑制作用不受利福平影响。因此，不推荐与利福平合用时调整沙格列汀剂量。 CYP 3A4/5中度抑制剂 ：地尔硫卓提高沙格列汀的暴露量。应用其他中度CYP 3A4/5抑制剂（如安普那韦、阿瑞匹坦、红霉素、氟康唑、呋山那韦、西柚汁和维拉帕米）也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。尽管如此，和中度CYP 3A4/5抑制剂合用时，不推荐调整沙格列汀的剂量。 CYP 3A4/5强抑制剂 ：酮康唑显著提高沙格列汀的暴露量。应用其他CYP 3A4/5强抑制剂（如阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素）也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。与CYP 3A4/5强抑制剂合用时，应将沙格列汀剂量限制在2.5 mg。

13药物过量

在一项临床对照试验中，健康志愿者每日1次口服400 mg沙格列汀（MRHD的80倍剂量）2周后，没有发生剂量相关的临床不良反应，QTc间期或心率也没有发生有临床意义的改变。 过量给药时，应根据患者的临床状态给予适当的支持性疗法。沙格列汀及其活性代谢物可以通过血液透析清除（4小时清除23%药量）。

14药理毒理

药理作用 沙格列汀是二肽基肽酶4（DPP4）竞争性抑制剂，可降低肠促胰岛激素的失活速率，增高其血液浓度，从而以葡萄糖依赖性的方式减少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖浓度。餐后，从小肠释放到血液中的肠促胰岛激素浓度升高，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP），促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放胰岛素，而DPP4会使其失活。GLP-1还可抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素，从而抑制肝脏葡萄糖产生。2型糖尿病患者的GLP-1浓度下降，但GLP-1的肠促胰岛效应依然存在。 药效学： 2型糖尿病患者给予沙格列汀后，对DPP4活性的抑制作用能维持24小时。口服糖负荷或进餐后，DPP4的这种抑制作用能使循环中的活性GLP-1和GIP水平增加2-3倍，同时降低胰高糖素浓度，刺激胰腺β细胞葡萄糖依赖性释放胰岛素。胰岛素释放的增加和胰高糖素的减少导致空腹血糖浓度降低，口服糖负荷时或餐后血糖漂移减少。 心脏电生理 ： 在一项由40例健康志愿者参与的随机、双盲、安慰剂对照、四向交叉、莫西沙星阳性对照的试验中，沙格列汀日剂量达到40 mg时（MRHD的8倍）没有发生有临床意义的QTc间期延长或心率改变。 毒理研究 重复给药毒性： 大鼠经口给予沙格列汀2、20、100 mg/kg连续6个月，剂量≥20 mg/kg可见脾脏重量增加，伴有淋巴样增生，肺组织细胞增多症 ；雌性动物中出现眼腺的单核细胞浸润。 犬经口给予沙格列汀1、5、10 mg/kg连续12个月，5、10 mg/kg剂量下可见胃肠道毒性，中央静脉周围轻度混合性肝脏浸润/炎症(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞，淋巴细胞和巨噬细胞)，动物足垫表皮出现极轻度至轻度的糜烂。 1 mg/kg剂量下沙格列汀及其代谢产物（BMS-510849）的AUC分别为MRHD时的4倍和2倍。 猕猴经口给予沙格列汀0.03、0.3、3 mg/kg连续3个月，3 mg/kg剂量下可见动物足部和/或尾部发生多灶性皮损/疤痕，多组织轻度单核细胞浸润以及脾脏、胸腺和/或骨髓淋巴组织轻度增生。上述均为可逆性改变。0.3 mg/kg剂量下沙格列汀及其代谢产物 AUC为MRHD时的1-3倍。 遗传毒性 ：沙格列汀Ames试验、体外人淋巴细胞遗传学试验、大鼠外周血淋巴细胞在体/体外染色体畸变试验、大鼠微核试验及大鼠在体DNA修复试验结果均为阴性。主要代谢产物BMS-510849Ames试验结果为阴性。 生殖毒性： 雄性大鼠从交配前2周、交配期直至计划处死持续经口给予沙格列汀，约为4周 ；雌性大鼠自交配前至妊娠第7天持续经口给予沙格列汀2周。在暴露量（以AUC计）约为人最高推荐剂量5 mg（MRHD）的603倍（雄性）和776倍（雌性）时，未见对生育力的影响。在引起母体毒性的更高剂量（约为MRHD的2069倍和6138倍）时，胎仔骨吸收增加。在剂量为MRHD的6138倍时，大鼠动情周期延长、生育力降低、黄体数和着床数减少。 大鼠给予沙格列汀240 mg/kg后可见骨盆闭合不完全，发育迟缓，该剂量约MRHD时沙格列汀暴露量（以AUC计）的1503倍、活性代谢物暴露量的66倍。在剂量为MRHD下沙格列汀暴露量的7986倍、活性代谢物暴露量的328倍时，可见母体毒性和胎仔体重降低。家兔给予出现母体毒性的剂量200 mg/kg，约为MRHD暴露量的1432和992倍，可见骨骼变异。大鼠合并给予二甲双胍和沙格列汀（沙格列汀MRHD的21倍）后，未见畸形。二甲双胍和更高剂量的沙格列汀（沙格列汀MRHD的109倍）合用后，可见同一个母体的两个胎仔发生颅脊柱裂（罕见的神经管缺陷，表现为头骨和脊柱闭合不全）。上述试验中二甲双胍的暴露量相当于人2000 mg/天时暴露量的4倍。 雌性大鼠在妊娠第6天至哺乳第20天给予沙格列汀，在母体毒性剂量（相当于MRHD下沙格列汀暴露量≥1629倍，活性代谢物暴露量的53倍）时可见雌性和雄性子代体重降低，未见子代功能性或行为毒性。 致癌性： 小鼠2年致癌性试验中，经口给予沙格列汀50、250和600 mg/kg/日，大鼠2年致癌性试验中，经口给予沙格列汀25、75、150和300 mg/kg/日，未见肿瘤发生率增加。小鼠最高剂量约相当于人MRHD时暴露量（以AUC计）的900倍(雄性动物)和1210倍(雌性动物)，大鼠中暴露量约相当于人MRHD时的370倍(雄性动物)和2300倍(雌性动物)。

15药代动力学

健康志愿者和2型糖尿病患者中，沙格列汀及其活性代谢物5-羟基沙格列汀的药代动力学特性相似。在2.5-400mg剂量间，沙格列汀及其活性代谢物的血浆峰浓度（Cmax）和AUC值呈比例性增长。健康志愿者单次口服5mg沙格列汀后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆AUC值分别为78ng/h/mL和214ng/h/mL，对应的Cmax分别为24ng/mL和47ng/mL。沙格列汀及其活性代谢物的AUC和Cmax的平均变异性（%CV）均小于25%。 任一试验剂量每日1次重复给药后，无论是沙格列汀或其活性代谢物均未观察到有明显的蓄积作用。每日1次连续给予14天2.5-400mg的沙格列汀后，观察到的沙格列汀及其活性代谢物的清除率不呈时间或剂量依赖性变化。 吸收：5mg每日1次给药后，沙格列汀的中位达峰时间（Tmax）为2小时，沙格列汀活性代谢物Tmax为4小时。与空腹相比，高脂饮食后给药能使沙格列汀的Tmax延长约20min。沙格列汀餐后给药比空腹给药的AUC值提高27%。沙格列汀可与食物同时服用或分开服用。 分布：沙格列汀及其活性代谢物在体外人血浆中的蛋白结合率可忽略不计。因此，各种疾病状态（如肾或肝功能不全）引起的血浆蛋白水平的改变不影响沙格列汀的分布。 代谢：沙格列汀的代谢主要由CYP3A4/5介导。沙格列汀的主要代谢产物也是DPP-4抑制剂，其抑制活性作用是沙格列汀的二分之一。因此，CYP3A4/5强抑制剂和强诱导剂能改变沙格列汀及其代谢物的药代动力学。 排泄：沙格列汀通过肾和肝排泄。单次给予5mg14C-沙格列汀后，尿中排泄出的沙格列汀、沙格列汀活性代谢物、总放射性物分别为给药剂量的24%、36%和75%。沙格列汀的平均肾清除率（～230mL/min）大于平均肾小球滤过率（～120mL/min），提示存在主动的肾脏清除。总共有22%的放射性物质在粪便中回收，提示部分沙格列汀通过胆汁排泄和/或部分未吸收的药物经胃肠道排泄。健康志愿者单次口服沙格列汀5mg后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆半衰期（t1/2）分别为2.5小时和3.1小时。 特殊人群 肾功能不全：将不同程度肾功能不全和肾功能正常的人群进行单剂量、开放标签的研究，以评估口服10mg沙格列汀在这些人群中的药代动力学。轻度肾功能不全（50mL/min＜肌酐清除率（CrCl）≤80mL/min）、中度（30mL/min≤CrCl≤50mL/min）、重度（CrCl19mL/min-30mL/min）分别比正常人群暴露量高1.2、1.4、2.1倍。代谢产物BMS-510849的暴露量较肾功能正常（CrCl＞80mL/min）的人群分别高1.7、2.9、4.5倍。 肝功能受损：轻度（ChildPugh分级A）、中度（ChildPugh分级B）或重度（ChildPugh分级C）肝功能受损的患者相对于肝功能正常的人使用沙格列汀的暴露量分别升高1.1、1.4、1.8倍，代谢产物BMS-510849的暴露量较肝功能正常的的人群分别下降22%、7%、33%。 体重指数：不推荐根据患者体重指数（BMI）调整用药剂量。在群体药代动力学分析中BMI不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量。 性别：不推荐根据患者性别调整用药剂量。男性和女性的沙格列汀药代动力学无明显差异。与男性相比，女性暴露于活性代谢物的量高于男性约25%，但是这种差异可能没有临床意义。在群体药代动力学分析中，性别不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量。 老年人：不推荐单纯根据年龄来调整用药剂量。老年受试者（65-80岁）沙格列汀的Cmax和AUC几何平均数值比年轻受试者（18-40岁）分别升高了23%和59%。老年患者和年轻患者在活性代谢物药代动力学上的差异大体反映了两者对沙格列汀药代动力学的差异。年轻患者和老年患者在沙格列汀及其活性代谢物药代动力学上的差异，可能是由多种因素导致的，包括年龄增长引起的肾功能和代谢能力的衰退。在群体药代动力学分析中，年龄不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量。 儿童：尚未在儿童患者中进行沙格列汀的药代动力学研究。 种族：不推荐根据种族不同来调整用药剂量。群体药代动力学研究比较了沙格列汀及其活性代谢物在309例高加索人和105例非高加索人（包括6个种族）中的药代动力学特性。研究结果显示，沙格列汀及其活性代谢物的药代动力学在两个人群间无显著差异。 药物相互作用 体外药物相互作用测定：沙格列汀的代谢主要通过CYP3A4/5介导。 在体外研究中，沙格列汀及其主要活性代谢物既不抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A4，也不诱导CYP1A2、2B6、2C9或3A4。因此，与经这些酶代谢的药物联合使用时，沙格列汀及其主要代谢物可能不会改变这些药物的代谢清除率。沙格列汀是P-糖蛋白的底物，但不是P-糖蛋白的显著抑制剂或诱导剂。 体外试验中，沙格列汀及其活性代谢物在人血浆中的蛋白结合率可以忽略不计。因此，蛋白结合不会对沙格列汀或其他药物的药代动力学产生有意义的影响。 体内药物相互作用测定：沙格列汀对其他药物的影响：在健康志愿者中进行的临床试验结果表明，沙格列汀不会明显改变二甲双胍、地高辛、辛伐他汀、地尔硫或酮康唑的药代动力学，详情如下： 二甲双胍：沙格列汀（100mg）和二甲双胍（1000mg）单次联合给药后，健康志愿者的二甲双胍药代动力学参数没有变化。二甲双胍是一种hOCT-2底物。因此，沙格列汀不会抑制hOCT-2介导的转运作用。 地高辛：沙格列汀（10mg/次/日）和地高辛（0.25mg/次/日）多次联合给药后，地高辛的药代动力学没有变化。地高辛是一种P-糖蛋白底物。因此，沙格列汀不会抑制或诱导P-糖蛋白介导的转运作用。 辛伐他汀：沙格列汀（10mg/次/日）和辛伐他汀（40mg/次/日）多次联合给药后，辛伐他汀的药代动力学没有变化。辛伐他汀是一种CYP3A4/5底物。因此，沙格列汀不会抑制或诱导CYP3A4/5介导的代谢作用。 地尔硫：沙格列汀（10mg/次/日）和地尔硫（360mg长效制剂维持在稳态）多次联合给药后，地尔硫的Cmax值增大了16%，但地尔硫的AUC值不变。地尔硫是CYP3A4/5中度抑制剂。酮康唑：沙格列汀（100mg）单次给药联合酮康唑（200mg/12h维持在稳态）多次给药后，酮康唑的Cmax和AUC值分别减少了16%和13%。酮康唑是CYP3A4/5和P-糖蛋白的强效抑制剂。 其他药物对沙格列汀的影响： 二甲双胍：沙格列汀100mg和1000mg二甲双胍（一种hOCT-2的底物）单次联合给药后，沙格列汀的Cmax降低21%，但AUC不变。 地高辛：沙格列汀（10mg/次/日）和地高辛（0.25mg/次/日)（一种P-糖蛋白底物）多次联合给药后，不会改变沙格列汀的药代动力学特征。 辛伐他汀：沙格列汀（10mg/次/日）和辛伐他汀（40mg/次/日；一种已知的CYP3A4/5的底物）多次联合给药后，沙格列汀的Cmax升高21%，但AUC不变。 地尔硫卓：CYP3A4/5的中度抑制剂。沙格列汀（10mg）和地尔硫（360mg长效制剂维持在稳态）单次联合给药后，沙格列汀的Cmax值增大了63%，AUC值增大了2.1倍。对应的活性代谢物的Cmax和AUC值分别减少了44%和36%。 酮康唑：CYP3A4/5和P-糖蛋白的强效抑制剂。沙格列汀（100mg）单次给药联合酮康唑（200mg/12h维持在稳态）多次给药后，沙格列汀的Cmax和AUC值分别增大了62%和2.5倍。对应的活性代谢物的Cmax和AUC值分别减少了95%和91%。 在另一项研究中，沙格列汀（20mg）单次给药联合酮康唑（200mg/12h维持在稳态）多次给药后，沙格列汀的Cmax和AUC值分别增大了2.4倍和3.7倍。对应的活性代谢物的Cmax和AUC值分别减少了96%和90%。 利福平：沙格列汀（5mg）单次给药联合利福平（600mg每天1次维持在稳态）给药后，沙格列汀的Cmax和AUC值分别降低53%和76%，相应的活性代谢物Cmax增加（39%），但血浆AUC无明显改变。 奥美拉唑：CYP2C19（主要）和CYP3A4的底物，CYP2C19的抑制剂，MRP-3的诱导剂。沙格列汀（10mg/次/日）和奥美拉唑（40mg/次/日）多次联合给药后，不影响沙格列汀的药代动力学特征。 氢氧化铝+氢氧化镁+二甲基硅油：沙格列汀（10mg）和含有氢氧化铝（2400mg）、氢氧化镁（2400mg）和二甲基硅油（240mg）的液体单次联合给药后，沙格列汀的Cmax值减少了26%，但AUC值不变。 法莫替丁：hOCT-1、hOCT-2和hOCT-3的抑制剂。沙格列汀（10mg）单次给药3小时后联合法莫替丁（40mg）单次给药，使沙格列汀的Cmax升高14%，但AUC值不变。

16贮藏

30℃以下保存。

17包装

铝/铝塑泡包装，2.5 mg×7 片；2.5 mg×10 片；2.5 mg×14 片。

18有效期

36个月。

19执行标准

进口药品注册标准JX20100313

1成份

本品主要成分是苯甲酸利扎曲普坦， 其化学名称为：N，N-二甲基-2-[5-（1，2，4-三唑-1-基甲基）-1H-吲哚-3-基]乙胺苯甲酸盐。 其结构式： 分子式：C 15H 19N 5C 7H 6O 2 分子量：391.47

2性状

本品为白色或类白色片。

3适应症

用于成人有或无先兆的偏头痛发作的急性治疗。不适用于预防偏头痛，不适用于半身不遂或基底部偏头痛患者。

4规格

5mg（以利扎曲普坦计）。

5用法用量

口服给药，一次5～10 mg（1～2片），每次用药的时间间隔至少为2小时，一日最高剂量不得超过30mg（6片）。或遵医嘱。

6不良反应

本品有很好的耐受性，不良反应轻且时间短暂。主要的不良事件是虚弱/易疲劳、嗜睡、有疼痛或压迫感及眩晕。严重的心脏意外，包括在使用5-HT1激动剂后出现死亡，这些事件极少发生，报道的病人多伴有冠状动脉疾病（CAD）危险因素先兆。意外事件有冠状动脉痉挛、短暂性心肌缺血、心肌梗死、室性心动过速及室颤。 与服用利扎曲普坦相关的其它不良反应，以下部分通常临床发生率很低，且包括了开放性研究中报道的，所以不能确定利扎曲普坦在其中的因果关系： 1、综合方面：少见的有寒战、低热、面部水肿、宿醉效应及腹胀。罕见的有高热、邻位静电效应、晕厥及水肿/肿胀。 2、非典型感觉方面：常见的是热/冷感。 3、心血管方面：常见的是心悸。少见的是心动过速、四肢发冷、高血压、心律失常及心动过缓。罕见的是心绞痛。 4、消化系统方面：常见的是腹泻及呕吐。少见的是消化不良、口渴、胃酸反流、吞咽困难、便秘、胃胀及舌体肿胀。罕见的是厌食、食欲增加、胃炎、舌体麻痹及嗳气。 5、新陈代谢：罕见的是脱水。 6、肌肉骨骼方面：少见的是肌肉无力、肌肉僵直、肌肉痛、肌痛性痉挛、肌肉骨骼痛、关节痛及肌肉痉挛。 7、神经学/精神病学方面：常见的是感觉迟钝、记忆力减退、兴奋及震颤。少见的是神经过敏、眩晕、失眠、焦虑、抑郁、定向障碍、共济失调、构音障碍、思维混乱、多梦、步态异常、易激惹、记忆缺陷、激动不安及感觉过敏。罕见的是感觉迟钝、骨骼解体、运动不能、忧虑、运动过度、嗜睡及反射减弱。 8、呼吸系统方面：常见的是呼吸困难。少见的是咽炎、鼻部刺激、鼻充血、咽干、上呼吸道感染、打哈欠、呼吸道充血（尤鼻部）、鼻部发干、鼻出血及鼻窦病变。罕见的是咳嗽、呃逆、声音嘶哑、流涕、喷嚏、呼吸急促和咽部水肿。 9、特殊感觉：少见的是视力模糊、耳鸣、眼干、眼部灼热、眼疼、眼部刺激、耳痛及撕裂感。罕见的是听觉过敏、嗅觉失真、畏光、幻视、眼痒及眼部肿胀。 10、皮肤及其附属物：常见的是脸红。少见的是出汗、瘙痒、出疹及风疹。罕见的是红斑、痤疮及对光过敏。 11、泌尿生殖系统：常见的是热潮红。少见的是尿频、多尿及月经失调。罕见的是排尿困难。 上市后经验： 在该部分列出的临床实践中已经发生并自发报告至不同监测系统的严重不良事件。对于上述不良反应项中的不良事件或过于普通不必说明的不良事件不再列出。由于引用的事件来自世界范围内上市后用药的自发报告，故事件发生频率及其与服用利扎曲普坦的关系不能最终确定。 心血管：心肌缺血，心肌梗死（见警告）。 脑血管：脑卒中。 特殊感觉：味觉障碍。 全身：过敏反应：血管水肿（如面部水肿，舌肿胀，咽部水肿），哮喘，中毒性表皮溶解坏死。

7禁忌

1、禁用于局部缺血性心脏病（如：心绞痛、心肌梗死或有记录的无症状缺血）的患者。 2、禁用于有缺血性心脏病、冠状动脉痉挛（包括Prinzmetal变异型狭心症或其它隐性心血管疾病等）症状、体征的患者。 3、因本品能升高血压，故不易控制血压的高血压患者禁用。 4、禁用于半身不遂或基底部偏头痛患者。 5、禁止同时服用MAO抑制剂，禁止在停服MAO抑制剂2周内服用本品。 6、对本品或对任一活性成份过敏者禁用。 7、在服用本品治疗的24小时内，禁止服用其他5-HT1激动剂，含有麦角胺或麦角类药物如双氢麦角胺、美西麦角等。

8注意事项

1、只用于治疗确诊的偏头痛。 2、与5-HT1激动剂联合应用时，已有报道利扎曲普坦给药几小时后发生严重心脏病意外，包括急性心肌梗死。另外有报道其它的5-HT1激动剂给药后的几小时内出现危及生命的心律紊乱及死亡。因偏头痛患者使用5-HT1激动剂的范围，这些事件的发病率已显著降低，但仍应注意。本品禁用于未确诊的冠状动脉疾病（CAD）患者。 3、对于间断的长期使用本品及存在冠状动脉疾病（CAD）先兆等危险因素的病人，当需要使用本品时，推荐进行周期性间断性的心血管系统评价。 4、病人若患有影响药物吸收、代谢或排泄的疾病时应谨慎用药。 5、肾功能损害患者中透析的病人应谨慎使用。 6、中度肝功能不全的病人应谨慎使用。 7、偏头痛一次性发作，若病人对本品的首次剂量没有反应，应在第二次给药前进行重新诊断。 8、本品的化学特性能与黑色素结合并有可能蓄积导致中毒，长期用药存在对眼睛影响的可能性，应注意监测。 9、本品对于丛集性头痛的安全性和有效性尚未建立。

9孕妇及哺乳期妇女用药

由于对妊娠女性中没有充分的控制很好的研究，所以只有对胎儿的利大于弊时才可以使用；药物是否会在母乳中分泌尚不明确，哺乳期妇女应谨慎用药。

10儿童用药

儿童患者用药的安全性和有效性尚未明确，因此，年龄在18岁以下的病人不推荐使用本品。

11老年用药

本品在老年人（≥65岁）体内的药代动力学与成年人相似，但老年人很少出现偏头痛，本品在这类病人中使用的临床经验是有限的；本品在治疗老年性自主神经痛方面（多半是男性患者）的安全性、有效性没有确定。因此老年患者应谨慎用药。

12药物相互作用

1、由于普萘洛尔可使本品的血浆浓度增加70%，可在服用普萘洛尔同时服用本品5mg。 2、含麦角的药物能延长血管痉挛反应，在服用本品24小时内不可同时服用含有麦角胺或麦角胺型药物（如双氢麦角胺、美西麦角）。 3、其它5-HT1激动剂可以累积血管痉挛的作用，不推荐在24小时内联合服用本品和其它5-HT1激动剂。 4、如果临床有正当理由准许本品与选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)合用，应注意对病人进行密切观察。 5、本品10mg与帕罗西汀同时服用后没有发现两者在临床或药理方面的相互作用。 6、本品不能与MAO-A抑制剂、非选择性MAO抑制剂合用。

13药物过量

临床试验中没有关于利扎曲普坦过量应用的报道。服用本品40mg（一次给药或分2次间隔2小时给药），一般都可耐受。其最主要的不良反应是眩晕和嗜睡。当药物过量，高血压和其他一系列心血管疾病症状也会发生。当患者用药过量时，应对患者进行胃肠的去污（例如用活性炭对胃进行冲洗），即使已观察不到临床症状，临床和心电图的监测也应继续至少12小时。血液或腹膜透析的效果尚不可知。

14药理毒理

药理作用： 利扎曲普坦对克隆人5-HT1B和5-HT1D具有高度的亲和力，对其它5-HT1受体和5-HT7受体亲和力较低，对5-HT2、5-HT3、肾上腺素、DA、组胺、胆碱或BZ受体无明显活性。利扎曲普坦激动偏头痛发作时扩张的脑外、颅内血管以及三叉神经末梢上的5-HT1B/1D，导致颅内血管收缩，抑制三叉神经疼痛通路中神经肽的释放和传递，而发挥其治疗偏头痛作用。 毒理研究： 遗传毒性 利扎曲普坦Ames试验、V-79CHL细胞基因突变试验、大鼠肝细胞碱性洗脱试验、CHO细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 雌性大鼠经口给予利扎曲普坦100mg/kg/天（AUC相等于人最大推荐剂量30mg下暴露量的225倍），可见动情周期改变、交配延迟，未见影响剂量为10mg/kg/天（约为人最大推荐剂量下暴露量的15倍）。雄性大鼠在剂量高达250mg/kg/天（相当于人最大推荐剂量下暴露量的550倍）未见对生育力或生殖行为的影响。致畸敏感期试验中，妊娠大鼠和家兔分别给予利扎曲普坦100和50mg/kg/天（分别相当于人最大推荐剂量下暴露量的225和115倍），可见胎仔体重和母体体重增量降低，未见影响剂量均为10mg/kg/天（相当于人最大推荐剂量下暴露量的15倍）。大鼠围产期毒性试验中，在剂量为100和250mg/kg/天时未见母体毒性，可见幼仔出生时和出生后前3天内死亡率增加，幼仔断奶前和断奶后体重增量降低，被动回避能力降低，未见影响剂量为5mg/kg/天（相当于人最大推荐剂量下暴露量的7.5倍）。 致癌性 小鼠和大鼠经口给予利扎曲普坦剂量高达125mg/kg/天（分别相当于人最大推荐剂量下暴露量的150倍和240倍），连续给药100和106周，未见肿瘤发生率增加。

15药代动力学

本品口服后吸收完全。其平均绝对生物利用度大约为45%，达到平均最高血浆浓度(Cmax)大约1～1.5小时(Tmax)。未见偏头痛发作对本品吸收或药代参数的影响。食物对本品的生物利用度(F)没有明显的影响，但使达峰时间延迟了1小时。本品的血浆半衰期（t1/2）在男性和女性的平均值为2～3hr，其曲线下面积（AUC）女性比男性大约高30%，平均达峰浓度比男性约高11%，而达峰时间一致。多剂量给药没有发生蓄积效应。平均表观分布容积(Vd)在男性大约为140L而女性为110L。该药的血浆蛋白结合较低约为14%。 本品主要通过单胺氧化酶-A (MAO-A) 氧化脱氨基作用代谢为吲哚乙酸（对5-HT1B/1D 受体没有活性），少量代谢为N-去甲基利扎曲普坦（一种对5-HT1B/1D 受体作用与母体复合物相似活性的代谢物，其血浆浓度大约为母体复合物的14%，）它们的消除率相似。其它较少的代谢物如N-氧化物、6-羟基复合物及6-羟基代谢物结合的硫酸盐，对5-HT1B/1D受体均没有活性。本品不抑制人肝细胞色素P450 3A4/5，1A2，2C9，2C19和2E1，是P450 2D6的竞争性抑制剂，其抑制浓度却要求极高水平，无临床相关性。 单剂量口服10mg14C-利扎曲普坦后，120小时后总的放射活性累计在尿和粪便中分别为82%和12%。口服给药后，大约有17%进入血液循环。约有14%的药物以原型从尿中排出，约51%的药物以吲哚乙酸代谢物的形式排出，说明本品存在首过代谢。 本品在健康非偏头痛老年人志愿者（年龄在65～77岁之间）的药代动力学与在健康非偏头痛年轻志愿者（年龄在18～45岁之间）体内相似。 给轻、中度酒精性肝硬化引起的肝损害患者口服本品后的血浆浓度，轻度肝功能不全的患者与健康对照组相似，而中度肝功能不全的患者要比前二者高出大约30%。 肾功能不全的病人 （肌酐清除率为10～60mL/min/1.73 m2）本品的 AUC0-∞与健康人没有明显差异。而血液透析的病人（肌酐清除率[ 2mL/min/1.73 m2），本品的AUC比正常肾功能患者要高出大约44%。

16贮藏

遮光，密封保存。

17包装

铝塑包装，3片/板/盒或6片/板/盒。

18有效期

24个月。

19执行标准

YBH1322 2008

1基本内容

分子式：C12H22MnO14·2H2O 无水分子量：481.27 锰元素含量：12%

【性状】浅粉色粉末，无臭，易溶于热水，微溶于乙醇。本品有无水物和二水物两种，用喷雾干燥后所得为无水物，由结晶所得的为二水物。

质量指标：（USP24）项 目 指 标 项 目 指 标

含量（干基计）％ 98.0～102.0 硫酸盐 ％ ≤0.2

水分 ％ 6.0～9.0 重金属 ≤20ppm

氯化物 % ≤0.05 砷 ≤3ppm

铅含量(以Pb计) ≤10ppm 还原物％ ≤1

【适用说明】葡萄糖酸锰在水中溶解性好，人体吸收率高，被广泛应用到食品、保健品、药品等行业中。