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萨利多胺（镇定剂） Thalidomide上世纪50年代，德国曾一度流行使用萨利多胺（Thalidomide）帮助睡眠，然而很快人们就发现有孕妇在服用该药物后，对孩子造成了不良的影响，许多孩子肢体畸形、失聪甚至失明。在该药物上市不到四年的时间里，德国大约有2500名儿童受到影响。萨利多胺（镇定剂） Thalidomide样品来源：粉晶/晶体培养1周内得到纳米晶体化学式：C13H9N2O4分子量：257.23空间群：P 1 21 1单胞a, b, c(Å)：8.4 10.1 14.6单胞α, β, γ(˚)：90 103.5 90Z：4手性信息：S型-Thalidomide
药物能够以多种不同的固态形式存在，如无定形、多晶型、水合物、溶剂化物、盐、盐水合物/溶剂化物、共晶、共晶盐、共晶盐水合物/溶剂化物、共晶水合物/溶剂化物等，每种固态形式都具有其独特的理化性质共晶的定义在2018年FDA 颁布的《工业指南：药物共晶的监管分类》中将共晶定义为：共晶是在同一晶格内由两个或多个不同分子组成的结晶材料，一般来说是活性成分（API）和共晶形态（共晶物）。2019年5月4日国家药典委官网发布的《中国药典》2020年版四部通则增修订内容（第十三批）公示的通则9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则（第二次征求意见稿）中首次收载了共晶的概念：由两种或两种以上的化学物质共同形成的晶态物质被称为共晶物，共晶物属晶型物质范畴。药物共晶的指导原则随着对晶型药物研究的深入，FDA和EMA已发布关于共晶药物研究的指导原则， 2020年版《中国药典》中也会收载共晶的定义及增加评价方法的说明，但与FDA和EMA指导原则比较内容还较少。1、FDA指导原则FDA先后于2013年、2016年分别发布了关于药物共晶监管分类的指导原则及其修订版，最终于2018年2月发布了《工业指南：药物共晶的监管分类》（Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals Guidance for Industry）最终版，该指南中将共晶定义为：共晶是在同一晶格内由两个或多个不同分子组成的结晶材料，一般来说是活性成分（API）和共晶形态（共晶物，CCF）。共晶与盐的显着区别是，共晶不像盐，共同存在于共晶晶格内的组分具有既定的非离子型化学计量相互作用，即共晶晶格内的共晶组分处于中性状态而不是以离子形式产生相互作用，而盐是指通过金属或类似金属的自由基代替酸的部分或全部酸性氢而产生的化合物，属于离子或电价结晶化合物。此外，共晶也不同于多晶型。多晶型是指同一API的不同结晶形式，不同的多晶型被认为是相同的API。多晶型包括晶格中以不同的排列方式或分子构型存在的单组分的晶体、无定形或多组分相（如溶剂化物和水合物）。共晶与溶剂化物更为类似，两者在一个晶格中均含有一个以上的组分。从理化和注册角度来说，共晶可以看作是一种特殊的溶剂化物和水合物，这里的第二种组份（共晶物），它不能是溶剂（包括水），并且通常是不挥发性的。从法规角度看，含有共晶的药品被认为是类同于API的一个新晶型。由两个或两个以上API组成的共晶（含有或不含额外的非活性共晶物）可被视为固定剂量组合的产品，而非新的API。对于包含共晶形式的NDA和ANDA，申请人需要提交适当的数据支持以下内容：（1）提供证据证明API和共晶物两者存在于单元晶格中。（2）如果药物和共晶配体均具有可电离的官能团，要证明共有于共晶中的药物和配体之间的相互作用为非离子化相互作用。可参照如下决策：一般来说，如果API和配体的△pKa[pKa(共轭酸的碱)-pKa(酸)]≥1，将有大量的质子转移，此时离子化和成盐的可能性大于共晶。如果△pKa<1，将只有少量的质子转移。如果满足该标准，则API-配体实体可归类为共晶。然而，如果申请人认为依据pKa相对差值不能预测该固体是盐或共晶，则需使用光谱分析和其他正交方法来提供相反的证据。（3）确保在到达药理活性位点之前API能从其共晶形式中大幅离解出来。鉴于API与其配体相互作用的数量级类似于溶剂化物中API与溶剂的相互作用，通常认为基于溶出度和或溶解性的体外评估足以证明API在到达药理活性位点之前与其配体的解离。对于满足以上条件的共晶，对其进行表征和释放测试的类型和程度，应足以确保API的认定、剂量、质量和纯度。2、EMA指导原则EMA 2015年发布了针对共晶的反馈文件Reflection paper on the use of cocrystals of active substances in medicinal products，用于指导药物共晶的研究。该文件介绍了共晶的定义、共晶与其他固体形态的区别以及申报时的监管分类，与FDA指导原则的核心内容基本一致。与FDA指导原则不同，EMA文件中对部分易混淆的细节问题做了详细的讨论，例如：（1）关于共晶与盐的区别：FDA指导原则中认为，共晶与盐的区别在于共晶中各组分均为中性状态，且组分间的相互作用力为非离子键；而EMA文件认为，共晶与盐的区别在于，在盐中各组分主要基于离子配对排列在晶格中，而在共晶中，都是通过较弱的相互作用组装而成的，例如氢键、π-π堆积或范德华力相互作用，共晶中的组分既可以是中性状态，也可以是酸性或碱性状态。（2）关于组分间形成共晶或盐的判定：FDA指导原则建议通过API和配体的△pKa[pKa(碱)-pKa(酸)]进行判定；EMA文件认为通过△pKa不能精确地进行判定，需要利用光谱学工具进行判定。（3）关于共晶配体：EMA文件中规定共晶配体必须是药学上是可接受的，安全和质量必须得到保证。如果以前没有在EU/EEA范围内的药品中使用过，应说明理由。应作为新辅料对待，例如应提供相应的毒理学数据。（4）关于两个或多个API组成的共晶的注册分类：FDA指导原则将这类共晶全部归为复方制剂。EMA文件中同样规定这类共晶应按复方制剂进行申报，同时还规定，共晶中各组分的化学计量比直接决定各组分的剂量比，故其化学计量比不需要满足等摩尔，但必须符合合理的剂量比例。同时，还应充分考虑共晶对各单一组分生物利用度的影响。通常，这类共晶申报时需要符合所有复方制剂的相关要求，比如，需要明确标出共晶中每个组分的用量而非仅仅给出共晶的用量。此外，如果共晶中的某一组分与欧盟已批准的药品相比具有更多的治疗效果，可将其视为新药。X射线衍射法（XRD）是一种能够检测样品的三维立体结构（含手性、晶型、结晶水或结晶溶剂）或成分（主成分及杂质成分、晶型种类及含量）的分析方法。单晶 X 射线衍射法（SXRD）的检测对象为一颗晶体，是确定晶体结构最准确、最权威的方法MicroED是一种能够解析纳米晶、微晶样品的方法，也是确定晶体结构最准确、最权威的方法。
药物能够以多种不同的固态形式存在，如无定形、多晶型、水合物、溶剂化物、盐、盐水合物/溶剂化物、共晶、共晶盐、共晶盐水合物/溶剂化物、共晶水合物/溶剂化物等，每种固态形式都具有其独特的理化性质共晶的定义在2018年FDA 颁布的《工业指南：药物共晶的监管分类》中将共晶定义为：共晶是在同一晶格内由两个或多个不同分子组成的结晶材料，一般来说是活性成分（API）和共晶形态（共晶物）。2019年5月4日国家药典委官网发布的《中国药典》2020年版四部通则增修订内容（第十三批）公示的通则9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则（第二次征求意见稿）中首次收载了共晶的概念：由两种或两种以上的化学物质共同形成的晶态物质被称为共晶物，共晶物属晶型物质范畴。药物共晶的指导原则随着对晶型药物研究的深入，FDA和EMA已发布关于共晶药物研究的指导原则， 2020年版《中国药典》中也会收载共晶的定义及增加评价方法的说明，但与FDA和EMA指导原则比较内容还较少。1、FDA指导原则FDA先后于2013年、2016年分别发布了关于药物共晶监管分类的指导原则及其修订版，最终于2018年2月发布了《工业指南：药物共晶的监管分类》（Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals Guidance for Industry）最终版，该指南中将共晶定义为：共晶是在同一晶格内由两个或多个不同分子组成的结晶材料，一般来说是活性成分（API）和共晶形态（共晶物，CCF）。共晶与盐的显着区别是，共晶不像盐，共同存在于共晶晶格内的组分具有既定的非离子型化学计量相互作用，即共晶晶格内的共晶组分处于中性状态而不是以离子形式产生相互作用，而盐是指通过金属或类似金属的自由基代替酸的部分或全部酸性氢而产生的化合物，属于离子或电价结晶化合物。此外，共晶也不同于多晶型。多晶型是指同一API的不同结晶形式，不同的多晶型被认为是相同的API。多晶型包括晶格中以不同的排列方式或分子构型存在的单组分的晶体、无定形或多组分相（如溶剂化物和水合物）。共晶与溶剂化物更为类似，两者在一个晶格中均含有一个以上的组分。从理化和注册角度来说，共晶可以看作是一种特殊的溶剂化物和水合物，这里的第二种组份（共晶物），它不能是溶剂（包括水），并且通常是不挥发性的。从法规角度看，含有共晶的药品被认为是类同于API的一个新晶型。由两个或两个以上API组成的共晶（含有或不含额外的非活性共晶物）可被视为固定剂量组合的产品，而非新的API。对于包含共晶形式的NDA和ANDA，申请人需要提交适当的数据支持以下内容：（1）提供证据证明API和共晶物两者存在于单元晶格中。（2）如果药物和共晶配体均具有可电离的官能团，要证明共有于共晶中的药物和配体之间的相互作用为非离子化相互作用。可参照如下决策：一般来说，如果API和配体的△pKa[pKa(共轭酸的碱)-pKa(酸)]≥1，将有大量的质子转移，此时离子化和成盐的可能性大于共晶。如果△pKa<1，将只有少量的质子转移。如果满足该标准，则API-配体实体可归类为共晶。然而，如果申请人认为依据pKa相对差值不能预测该固体是盐或共晶，则需使用光谱分析和其他正交方法来提供相反的证据。（3）确保在到达药理活性位点之前API能从其共晶形式中大幅离解出来。鉴于API与其配体相互作用的数量级类似于溶剂化物中API与溶剂的相互作用，通常认为基于溶出度和或溶解性的体外评估足以证明API在到达药理活性位点之前与其配体的解离。对于满足以上条件的共晶，对其进行表征和释放测试的类型和程度，应足以确保API的认定、剂量、质量和纯度。2、EMA指导原则EMA 2015年发布了针对共晶的反馈文件Reflection paper on the use of cocrystals of active substances in medicinal products，用于指导药物共晶的研究。该文件介绍了共晶的定义、共晶与其他固体形态的区别以及申报时的监管分类，与FDA指导原则的核心内容基本一致。与FDA指导原则不同，EMA文件中对部分易混淆的细节问题做了详细的讨论，例如：（1）关于共晶与盐的区别：FDA指导原则中认为，共晶与盐的区别在于共晶中各组分均为中性状态，且组分间的相互作用力为非离子键；而EMA文件认为，共晶与盐的区别在于，在盐中各组分主要基于离子配对排列在晶格中，而在共晶中，都是通过较弱的相互作用组装而成的，例如氢键、π-π堆积或范德华力相互作用，共晶中的组分既可以是中性状态，也可以是酸性或碱性状态。（2）关于组分间形成共晶或盐的判定：FDA指导原则建议通过API和配体的△pKa[pKa(碱)-pKa(酸)]进行判定；EMA文件认为通过△pKa不能精确地进行判定，需要利用光谱学工具进行判定。（3）关于共晶配体：EMA文件中规定共晶配体必须是药学上是可接受的，安全和质量必须得到保证。如果以前没有在EU/EEA范围内的药品中使用过，应说明理由。应作为新辅料对待，例如应提供相应的毒理学数据。（4）关于两个或多个API组成的共晶的注册分类：FDA指导原则将这类共晶全部归为复方制剂。EMA文件中同样规定这类共晶应按复方制剂进行申报，同时还规定，共晶中各组分的化学计量比直接决定各组分的剂量比，故其化学计量比不需要满足等摩尔，但必须符合合理的剂量比例。同时，还应充分考虑共晶对各单一组分生物利用度的影响。通常，这类共晶申报时需要符合所有复方制剂的相关要求，比如，需要明确标出共晶中每个组分的用量而非仅仅给出共晶的用量。此外，如果共晶中的某一组分与欧盟已批准的药品相比具有更多的治疗效果，可将其视为新药。X射线衍射法（XRD）是一种能够检测样品的三维立体结构（含手性、晶型、结晶水或结晶溶剂）或成分（主成分及杂质成分、晶型种类及含量）的分析方法。单晶 X 射线衍射法（SXRD）的检测对象为一颗晶体，是确定晶体结构最准确、最权威的方法MicroED是一种能够解析纳米晶、微晶样品的方法，也是确定晶体结构最准确、最权威的方法。
蛋白质表达&纯化•大肠杆菌、酵母细胞、昆虫细胞或哺乳动物细胞系统； •基因密码子优化、质粒和表达系统优化；蛋白质结晶筛选•高通量晶体筛选； •可溶蛋白或膜蛋白； •生长蛋白质-配体晶体（共晶法/浸泡法）；结构解析•MicroED(微晶电子衍射）•同步辐射•冷冻电镜典型应用场景•靶标发现 •抗体识别&表位鉴定 •先导化合物产生/优化 •PROTAC/分子胶水
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「青云瑞晶」通过microed（微晶电子衍射）的结构生物学和人工智能药物筛选技术，搭建全球领先的药物发现平台，持续不断的开发first-in-class创新药，赋能中国和全球的创新药公司。蛋白质和蛋白质-配体复合物的结构未知是制约诸多“first-in-class”药物管线研发的阿喀琉斯之踵。传统的结构解析多采用单晶x射线衍射技术，然而，这一技术无法应用于许多难以结晶的蛋白。「青云瑞晶」是一家基于最前沿的结构解析技术microed的创新药发现服务公司。microed入选《science》2018 年度全球十大科技突破。其利用电子束取代x射线对药物结构，蛋白质结构，蛋白质-配体复合物的共晶结构进行解析，将所需培养的晶体尺寸从传统单晶x射线衍射技术的10万立方微米降低1千万倍，仅需0.001立方微米，并指数级提高结构解析能力，从而极大提高药物设计的成功率。创始团队来自于斯德哥尔摩大学的microed发明团队，团队成员曾以第一作者和通信作者发表包括nature，science，cell等一系列世界顶级科学论文，是该领域全球最领先的研发团队。「青云瑞晶」开发的“基于microed的新药发现平台”，由microed结构生物学中心、生物化学实验中心和ai计算中心组成，能够充分利用microed的结构解析能力，提供大量高质量数据，并结合实验与计算的优势，为攻克目前难以成药的重要靶点，研发出first-in-class创新药，并大幅降低研发周期和成本提供帮助。业务范围：蛋白质表达&纯化大肠杆菌、酵母细胞、昆虫细胞或哺乳动物细胞系统基因密码子优化、质粒和表达系统优化蛋白质结晶高通量晶体筛选可溶蛋白或膜蛋白生长蛋白质-配体晶体（共晶法/浸泡法）结构解析microed冷冻电镜同步辐射欢迎来电咨询 13632537956 丁经理（微信同号)
基于冷冻电镜的结构解析新技术——MicroED（微晶电子衍射），是Science杂志2018年评选的全球十大科技进展之一。与X射线衍射相比，MicroED利用高能电子替换X射线，样品尺寸要求降低一亿倍，可解析小至100nm单晶，得到高分辨的三维原子结构。近日，一篇发表在Nature ChemicalBiology的文章（17, 872–877, 2021）报道了利用MicroED技术对天然产物进行结构解析的方法，说明了MicroED在天然产物药物发现过程中能够起到重要作用。此外，另一篇发表在JACS上的论文（2021，143，6578-6585）采用MicroED技术修正了2001年采用NMR技术解析出的天然产物lomaiviticins的结构，说明了NMR技术在天然产物结构解析过程中的局限性，也证明了在传统方法不足以阐明天然产物结构的情况下，MicroED技术的力量。 青云瑞晶团队来自于MicroED技术发明课题组。公司自购置了国际先进的MicroED测试的平台，面向药企和科研机构提供专业、快速的商业化结构解析服务。如果您有相关测试需求，欢迎和我们联系！MicroED技术无需单晶培养，直接解析结晶态的粉末样品！咨询热线13632537956 丁立
结构确证是药物CMC申报中非常重要的一个环节，化合物的结构确证黄金法则是单晶培养，单晶衍射或者同步辐射收集衍射数据，解析立体构型。单晶培养一直是行业内的一个不可，单晶长不大、不析晶、单晶尺寸不完整、周期长、、、，这些都是做单晶培养过程中遇到的一些困扰。青云瑞晶自建转移的MicroED测试平台以及拥有多年行业经验的固态经验的研发团队。针对结构确证的服务，青云瑞晶可以提供全面的解决方案，最大限度保障项目成功。一， 微晶样品，直接用MicroED解析，无需单晶培养（项目周期短，适合发补类需求）二， 微晶样品，单晶培养-结构解析1） 直接培养单晶2） 可以做共晶，解析共晶的结构（青云瑞晶有快速制备共晶的方法）3） 可以做晶体海绵，解析客体分子结构4） 可以做溶剂合物，解析溶剂合物的结构 咨询电话13632537956 丁老师
合理药物设计(Rational Drug Design)，是基于结构的药物设计，通过对药物结构和体内靶点相互作用的研究，使药物达到需要的目的，如抑制酶的活性、促进某种物质的释放、阻碍通道等。这过程很大程度上依赖于对靶点和药物三维结构的理解，因此，结构生物学对药物研究产生了深远的影响。对于小分子药物的设计，靶标蛋白-小分子配体的共晶结构（以下简称为“共晶结构”）是药物设计过程中最关键的信息。共晶结构信息不仅能揭示两者的结合模式和生物活性构象、发现新的结合口袋或变构结合位点，而且丰富了合理药物设计途径，如基于结构的药物设计（SBDD）、基于片段的药物设计(FBDD)、计算机药物辅助设计（CADD）、AI药物发现等。结构生物学服务包含靶标蛋白的表达纯化、共晶筛选、共晶培养、结构解析等全套服务。青云瑞晶：全球领先的MicroED技术服务提供商MicroED技术对于生命科学和药物发现领域所主要关注的蛋白-小分子配体复合物共晶结构的解析具有独特的优势。基于自主研发的MicroED相关的技术、软件和算法，青云瑞晶提供国际顶尖的商业化MicroED结构生物学服务。同时，青云瑞晶也提供基于同步辐射XRD和CryoEM-SPA冷冻电镜单颗粒的结构生物学服务。蛋白小分子共晶结构解析目标有三种方法一 CryoEM-SPA冷冻电镜单颗粒 优点：样品无需结晶，消耗样品量少，适用可溶性蛋白、膜蛋白、大型蛋白复合物 缺点：相对低的分辨率，只适用于大分子量的蛋白（＞200KD），设备成本昂贵二 SCXRD 单晶X射线衍射 优点：蛋白分子量范围广，分辨率高，适用于可溶性蛋白、膜蛋白、蛋白复合物 缺点：蛋白必须结晶，尺寸＞50um三 MicroED微晶电子衍射 优点：蛋白分子量范围广，分辨率高，结晶要求低，大小一般＞200nm,适用于可溶性蛋白、膜蛋白、蛋白复合物 缺点：需要＞200nm的纳米晶体有这方面需要的朋友可以联系我 丁立13632537956
