多肽药物应用前景分析

多肽通常是指10-100个氨基酸通过肽键链接而成的化合物，从发现至今已有超过百年的历史，作为药物应用也已超过70年。多肽是生物体内天然存在的生物活性物质，迄今在生物体内发现的已有上万种，作为激素、神经递质、细胞生长因子等信号分子参与体内众多生理功能，作为体内多肽不足的替代物。

多肽药物包含用于疾病预防、诊断和治疗的多肽或其修饰物，根据功能可以分为多肽疫苗、抗肿瘤多肽、抗病毒多肽、多肽导向药物、细胞因子模拟肽、抗菌性活性肽、诊断用多肽等，主要用于哮喘、过敏、肝炎、艾滋病、肿瘤、糖尿病等疾病的治疗。

1、 多肽药物发展历程：

多肽药物发展历史，从首个化学合成的多肽药物到Bruce Merrifield 1963 年发 明了固相肽合成 (SPPS)， 1980 年代重组技术的出现使清洁生产更大的肽成为可 能。随后通过与脂质、较大的蛋白质和聚乙二醇结合来增加肽的分子量的策略有助 于克服肾脏清除和增加血浆循环时间的问题。合成技术、纯化技术，递送技术的发 展正是多肽药物领域得以发展的关键基本点。

（1） 肽治疗领域始于 1922 年，胰岛素首次用于医疗用途——从动物胰腺中提取 ——彻底改变了1型糖尿病的治疗方法。

（2） 1962年后合成多肽类激素进入临床，合成产生的肽类激素，即催产素和加压 素进入临床。 Ciba 的 Robert Schwyzer 和 Sandoz 的 Charles Huguenin 等企业了该领域，并增加了人们对肽作为治疗剂的商业兴趣。当 时的痛点在于液相合成需要数月至数年的工作才能完成多肽的短链合成。

（3） 1963 年发明固相多肽合成 (SPPS)的出现结合纯化技术的发展以及高效液相色谱等方法，改变了多肽药物行业。 很快，多肽药物作为关键生物介质的 重要性及其显著效力、选择性和低毒性被认可。 与此同时，也认识到了它们 的局限性，包括口服生物利用度低、血浆稳定性低和循环时间短。这些发展 发生在小分子药物的黄金时代（1970至1980年代），当时每年批准约 20 种 口服新药是常态。 同时当时行业缺少大规模多肽的生产能力、因此只有在 低剂量下有效的肽激素激动剂才具有商业可行性。

（4） 1980s-2010年，使用重组技术生产的人胰岛素（1982年获得批准）以及合成促性腺激素释放激素亮丙瑞林和戈舍瑞林（分别于1985年和1989年获得批 准）的商业成功证实了多肽药物市场的可行性以及药物输送的技术以及合成 技术方面的研究。1977年研究者首次使用基因重组的方法在大肠杆菌中表达 出了生产激素抑制素，实现了生物法合成多肽的首次实验室层面的成功。真 正使生物法与化学法成为并列的多肽合成方法的是1982年礼来和基因泰克使用生物法合成的人源胰岛素成为了第一种使用生物法合成并获批的多肽药物。此后胰岛素及其经过化学修饰的类似物成为了多肽药物中最重要的种类。

2、 多肽药物的作用特点：

多肽药物与化药、蛋白药物相比，由于分子量介于两者之间，兼具了两者的一些特性，既具有小分子化药稳定性较好、纯度高、质量可控的特点，又具有蛋白药特异性强、生物活性高等特点。但由于工艺复杂、难度较大，因此成本较高。

表1 多肽药物、传统化学药物、蛋白质药物比较

多肽药物给药途径单一、不能口服。一方面，由于多肽药物受多肽酶的影响，易被降解、半衰期较短、稳定性较低；另一方面，由于多肽药物难以穿过肠粘膜，所以给药途径主要是通过静脉注射或滴注等方式。

3、 多肽药物市场分析：

近些年，多肽药物作为国内外生物医药创新研发的重点领域，一直保持良好的发展前景。多肽药物在全球生物医药市场中占比较小，但发展迅速，根据Cortellis统计数据显示，截至2019年5月，全球多肽合成药物大概有1153种。

根据弗若斯特沙利文的预测，全球医药市场规模由2016年的11530亿美元增至2020年的12988亿美元，复合年增长率为3.0%，并预计于2025年将达到17114亿美元，复合年增长率为5.7%。其中，肽类药物市场预计于2025年进一步增加332亿美元至960亿美元，2020年至2025年的复合年增长率为8.8%。特别注意的是，尽管以目前的销售收入计，肽类药物市场仅占全球药物市场总量的一小部分，但肽是增长第二快的药物类别，且预计其市场规模于2030年将达到1419亿美元。

我国多肽药物起步较晚，市场较小，但增速远大于全球，我国上市多肽药物约40种，其中有过半的品种实现了国产化，但进口产品仍占据主要市场。中国的肽类药物市场于2020年仅占全球肽类药物市场的13.6%，但已经以持续高于美国及欧洲市场的速度增长。预计中国的肽类药物市场由2020年的85亿美元增至2025年的182亿美元，复合年增长率为16.3%，并进一步增至2030年的328亿美元，2025年至2030年的复合年增长率为12.5%。

4、 多肽药物发展趋势：

1）通过多种方式增强多肽药物的稳定性。多肽药物的稳定性是制约其发展的一个重要因素，为了增强多肽结构的稳定性，科研人员致力于通过对多肽结构进行改造和增加屏障，来实现稳定性的优化。对多肽进行改造是将多肽改造成环型，修饰氨基酸骨架，插入非天然氨基酸，替换个别氨基酸，偶联聚乙二醇、脂质和蛋白质等结构，延长蛋白的半衰期，来增加多肽的稳定性，减少多肽药物的注射频率。

2）优化多肽药物递送系统。口服给药系统：将多肽药物与促渗透剂等结合，增加肠粘膜的通透性，使多肽药物可以快速通过肠粘膜，被吸收进入血液，实现口服多肽药物的应用，但整体而言，口服效果要低于注射效果。2019年诺和诺德口服索马鲁肽获批上市，作为唯一的GLP-1类口服药物，对市场形成了冲击，但据临床数据显示，生物利用率仅有1%左右，且在服用时会受多种限制。尽管如此，随着研究的不断突破，口服多肽药物依旧是重要的研发方向。

3）注射给药系统：主要是应用高分子物质对多肽进行包裹，阻隔多肽与蛋白酶之间的接触，对多肽起到保护作用，除了现在已开始应用的注射用微球，还有研究将多肽包埋于脂质体，通过静脉注射起到缓释效果。

4）多肽偶联药物（PDC）、核素偶联药物（RDC）和多肽-寡核苷酸偶联药物等。狭义而言，多肽偶联药物是利用具有靶向性的多肽与小分子药物偶联以开发靶向药物（主要为肿瘤靶向药）；核素偶联药物中与靶向性多肽 偶联的是用于标记或杀伤肿瘤的放射性核素；多肽-寡核苷酸偶联药物中与靶向性多 肽偶联的是用于调控细胞基因表达的寡核苷酸，包括反义寡核苷酸、小干扰RNA等。