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一、亚硝胺背景
亚硝胺药物相关杂质NDSRIs 是一类亚硝胺，其结构与 API 相似 （化学结构中含有 API或 API片段），并且通常每种 API 都独有。NDSRI是通过含有二级、三级或四级胺的API（或API片段）在暴露于亚硝化化合物 （例如辅料中的亚硝酸盐杂质）时发生亚硝化而形成的。图 1 显示了结构中含有二级胺官能团的 API 与亚硝酸盐在酸性条件下的代表性反应。
图1 NDSRI 形成的代表性反应
近日，我院收到多个客户的NDSRI补充研究需求，品种涉及泊沙康唑、氨氯地平、克拉霉素、伏诺拉生、奥美沙坦酯等多种原料药及制剂。
二、发补意见（部分）
l 缬沙坦氨氯地平片
l 泊沙康唑
三、项目经验（部分）
我院基因毒杂质研究中心对于原料药相关亚硝胺杂质研究拥有丰富经验，先后完成几十个相关项目研究，具体见下表
原料药相关亚硝胺杂质典型项目经验一览表
| 序号 | 药品名称 | 杂质名称 | |
| 1. | 环丙沙星 | N-亚硝基环丙沙星 | 已获批 |
| 2. | 莫西沙星 | N-亚硝基莫西沙星 | 已获批 |
| 3. | (S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷亚硝胺杂质1 | 已获批 | |
| 4. | (S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷亚硝胺杂质2 | 已获批 | |
| 5. | (S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷亚硝胺杂质3 | 已获批 | |
| 6. | 盐酸多巴酚丁胺 | N-亚硝基多巴酚丁胺 | 已获批 |
| 7. | 克拉霉素 | N-脱甲基-N-亚硝基克拉霉素 | 在研 |
| 8. | 利福平 | N-亚硝基利福平 | 已获批 |
| 9. | 利福喷丁 | 1-环戊基-4-亚硝基哌嗪 | 已获批 |
| 10. | Ethyl N-nitroso-N-(1-phenylethyl)glycinate | 已获批 | |
| 11. | 盐酸他喷他多 | 亚硝基去甲基他喷他多 | 已获批 |
| 12. | 双氯芬酸 | N-亚硝基双氯芬酸 | 已获批 |
| 13. | 富马酸伏诺拉生 | N-亚硝基伏诺拉生 | 已申报 |
| 14. | 伐尼克兰 | N-亚硝基伐尼克兰 | 已申报 |
| 15. | 脯氨酸 | N-亚硝基脯氨酸 | 已申报 |
| 16. | 西格列汀 | Nitroso-STG-19（NTTP） | 已获批 |
| 17. | 地氯雷他定 | N-亚硝基-地氯雷他定 | 完成试验 |
| 18. | 氨氯地平 | N-亚硝基氨氯地平 | 在研 |
| 19. | 泊沙康唑 | N-Nitroso posaconazole impurity 1 | 在研 |
四、小结
原料药相关的亚硝基杂质因与原料药结构类似，因此分析方法开发难度大极易受原料药本身干扰，我院通过优化样品前处理方式及分离条件等先后完成多个项目并获批。另外，该类杂质是原料药的降解杂质，可能会随着样品贮存时间而增大，针对此类问题，我们协助多家客户进行原辅料中亚硝酸盐等杂质的控制解决了该技术难题，欢迎各位同仁来我院实地考察交流。
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