导读动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种缓慢型临床疾病，是心血管疾病的核心，是引起心肌梗死、中风和周围血管疾病的导火索[1]。脂质代谢异常造成的脂质沉积是动脉粥样硬化最直接的致病因素，受累动脉病变从内膜开始，积聚的脂质外观呈黄色粥样，一般先有脂质和复合糖类的异常沉积，进而纤维组织增生及钙质沉着，并伴随着动脉中层逐渐蜕变和钙化，导致动脉壁增厚变硬、失去弹性以及血管腔狭窄。随着血管逐渐狭窄，病变又会累及不同器官，出现头晕、心痛、胸闷和顽固性高血压、糖尿病等症状，可以说动脉粥样硬化就像一颗“不定时炸弹”。目前我国是全球动脉粥样硬化疾病高发区，60岁以上老年人的发病率高达79.9%；并且近几年偏于年轻化趋势，严重影响人类的生命健康。动脉粥样硬化及动脉斑块简图[2]动脉粥样硬化是多因素共同作用引起的，发病机制较为复杂且尚未完全阐明。目前来看，大小鼠是动脉粥样硬化研究中最常用的物种，尽管有局限性，但其与人类的动脉粥样硬化过程的许多关键特征是相似的，仍然是动脉粥样硬化模型的首选物种。动脉粥样硬化的发展与胆固醇运输颗粒低密度脂蛋白（LDL）密切相关[3]，主要为载脂蛋白E（ApoE）基因和低密度脂蛋白受体（LDLR）基因，可为动脉粥样硬化的治疗和预防提供参考依据。B-Apoe KO小鼠载脂蛋白E（Apolipoprotein E, ApoE）是一种与脂质颗粒相关的载体蛋白，主要由肝脏和外周组织中的巨噬细胞产生，是血浆脂蛋白的核心成分。ApoE将脂蛋白、脂溶性维生素和胆固醇输送到淋巴系统，然后进入血液，防止富含胆固醇的颗粒在血浆中积聚，是预防、治疗动脉粥样硬化血管疾病的主要靶点基因。研究表明，ApoE能够通过多种方式预防动脉粥样硬化[4]：促进循环系统中富含甘油三酯的脂蛋白的有效吸收；维持正常的巨噬细胞脂质稳态；调节免疫功能等。百奥动物BioMice利用基因编辑技术构建了B-Apoe KO小鼠。利用高脂饮食喂养诱导的小鼠胆固醇水平升高程度加大，硬块的形成进一步加剧，类似于人类动脉粥样硬化及动脉粥样硬化性心脏病中的饮食依赖性，可用于心血管疾病及阿尔兹海默症的研究。B-Apoe KO小鼠特殊饮食诱导动脉粥样硬化模型的建立（A-B）小鼠在12周和20周时的动脉粥样硬化斑块。（C-D）主动脉窦在第12周和第20周的油红结果。（E）12周时主动脉弓大体染色。12周时动脉粥样硬化小鼠模型的组织染色和血液生化结果（A）主动脉窦的H&E结果增加。（B-C）免疫组化显示α-SMA和F4/80的表达。（D）血清ALT、AST、TC、TG、HDL-C和LDL-C水平。数值以平均值±SEM表示。**p<0.01，***p<0.001。B-Ldlr KO大鼠低密度脂蛋白受体（Low density lipoprotein receptor, LDLR）是一种存在于网格蛋白包被的凹坑中的细胞表面受体，介导血浆中主要携带胆固醇的脂蛋白LDL的内吞作用，并且它能够结合APOE蛋白，从而清除血液中的脂蛋白颗粒，调节血浆胆固醇水平[5]。百奥动物BioMice利用基因编辑技术构建了B-Ldlr KO大鼠模型。尤其是当喂食高脂饮食时，这使Ldlr敲除大鼠成为研究动脉粥样硬化的良好模型进而具有重要的临床意义。这种大鼠可用于支持许多领域的研究，包括糖尿病、肥胖研究、过早患冠心病的风险及代谢研究等。B-Ldlr KO大鼠的模型验证及分析纯合Ldlrtm1/Bcgen大鼠在4个月大时表现出显著升高的血清胆固醇水平。PCSK与动脉粥样硬化的关系除了ApoE和LDLR基因外，还有其他与血脂调控相关的类似于PCSK9等靶点用于构建动脉粥样硬化模型，这些模型具有不同的致病机制和病理表型，助力动脉粥样硬化和高脂血症等疾病的研究及治疗药物的开发[6]。PCSK9是近年来在降脂药开发领域研究的一个新兴靶点，主要在肝脏中表达。PCSK9在LDL-C代谢中发挥重要作用。在肝细胞质膜，分泌的PCSK9的催化结构域与LDL-R结合并被内化，进入内体途径。内体的低pH值增强了PCSK9对LDL-R的亲和力，防止受体再循环到细胞表面。而PCSK9与LDL-R结合后再与LDL-C结合形成新的复合体进入溶酶体中一起被降解，最终导致LDL-R 减少，LDL-C的降解随之减少，从而使LDL-C的水平升高[7]。 PCSK9 在 LDL 受体 (LDL-R) 代谢中的作用[7]脂质代谢分析B-hPCSK9 小鼠的脂质代谢分析。分析 B-hPCSK9 小鼠和野生型 C57BL/6 小鼠（n=36，6周）TG、TC、LDL-C和 HDL-C 的血浆浓度。B-hPCSK9小鼠和野生型 C57BL/6 小鼠之间无差异。TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇。药效验证抗人 PCSK9 抗体在 WD 诱导 B-hPCSK9 小鼠的体内有效性。B-hPCSK9 小鼠给予Alirocumab（内部）/Evolocumab（内部）或同型对照抗体（单次给药，s.c.）(n=8，雄鼠)。在第-5、1、3、5和8天采集血液进行分析。与同型对照相比，抗人 PCSK9 抗体给药组小鼠的血清 LDL-C(A) 和 TC(B) 水平降低，表明抗人 PCSK9 抗体可有效控制雄性 B-hPCSK9 小鼠的血脂。数值表示为平均值±SEM。TC：总胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇。WD：西方饮食。抗人 PCSK9 抗体上调 B-hPCSK9 小鼠的 LDLR 水平。B-hPCSK9 小鼠给予Alirocumab（内部）/Evolocumab（内部）或同型对照抗体（单次给药，s.c.）(n=6，雄鼠)。在第8天采集肝组织用于 ELISA 分析。与同种型对照相比，抗人 PCSK9 抗体给药组小鼠中 LDLR 水平上调。数值表示为平均值±SEM。LDLR：低密度脂蛋白胆固醇受体。WD：西方饮食。表1. 动脉粥样硬化相关小鼠模型参考文献[1]Besa Emini Veseli，Paola PerrottaEuropean Journal of Pharmacology，Animal models of atherosclerosis，Volume 816, 5 December 2017.[2]Wikipedia/CC BY 3.0[3]Godfrey, S, Getz, Catherine, A, & Reardon. (2012). Animal models of atherosclerosis. Arteriosclerosis Thrombosis & Vascular Biology.[4]Jean Davignon, Jeffrey S.Cohn, et al. Apolipoprotein E and atherosclerosis: insight from animal and human studies.Clinica Chimica Acta.Clinica Chimica Acta.[5]Brown, Michael S, and Joseph L. Goldstein. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science232.4746(1986): 34-47.[6]Gresham, G. A. (2017). Animal models of atherosclerosis. Biomedical Reports, 6(3), 259-266.[7]Hess, C. N., Low Wang, C. C. & Hiatt, W. R. PCSK9 Inhibitors: Mechanisms of Action, Metabolic Effects, and Clinical Outcomes. Annual review of medicine 69, 133-145
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嗜酸性胃炎(EG)、嗜酸性十二指肠炎(EoD)和嗜酸性食管炎是一类严重的炎症性疾病，表现为胃、十二指肠和食管外嗜酸性粒细胞水平升高。目前没有针对此种疾病的有效疗法，采用全身性的类固醇激素疗法能够改善疾病症状，但长期使用会带来严重副作用。SIGLEC8因为具有强大的嗜酸性粒细胞促凋亡和肥大细胞抑制活性，并选择性表达在这些关键的炎症效应细胞的作用，被认为是很有前途的抗炎靶点。靶点概述Siglecs（结合唾液酸的免疫球蛋白型凝集素）是主要在造血系统细胞上发现的一类免疫调节受体。迄今为止，已在人类中鉴定出14种SIGLEC，主要在各种白细胞群上表达。[1]根据进化上的保守程度分为进化保守型和非保守型两类SIGLEC。保守型SIGLEC由SIGLEC1、SIGLEC2、SIGLEC4和SIGLEC15组成，它们在哺乳动物中存在直系同源基因；非保守型SIGLEC则由其他成员组成，在哺乳动物物种中并不存在真正的同源基因，被称为CD33相关基因 SIGLEC，其中就包括SIGIEC8。图1. SIGLEC8促进嗜酸性粒细胞凋亡并减少肥大细胞炎症反应&SIGLEC8的潜在聚糖配体[2]SIGLEC8是属于SIGLEC 家族 CD33样亚家族成员，全称为“sialic acid binding Ig like lectin 8”。它仅在人类嗜酸性粒细胞和肥大细胞上高度表达，在嗜碱性粒细胞上表达较弱。在体外，SIGLEC8在嗜酸性粒细胞上与抗体或合成聚糖配体包被的聚合物交联可诱导其快速凋亡，而在肥大细胞上，SIGLEC8 连接可抑制 IgE/FceRI介导的炎症介质释放，而不影响他们的生存[3]。用促进存活的促炎性细胞因子预激活嗜酸性粒细胞（过敏性炎症的一个关键过程）不仅不能抵消 SIGLEC8 触发的细胞死亡，反而会有效增强其对 SIGLEC8连接反应中细胞凋亡的敏感性，这表明SIGLEC8介导的免疫抑制在炎症条件下发挥着特殊作用，被认为是很有前途的抗炎靶点，因此在治疗过敏反应、哮喘等由这些细胞引发的炎症性疾病方面具有重要作用[4]。新药研究进展目前以SIGLEC8为靶点的在研药物共5项，开发机构均是Allakos。其中Antolimab（AK-002）处于临床II期，其余四项处于临床前阶段。Antolimab，是一款靶向SIGLEC8的人源重组非岩藻糖基化单克隆IgG1抗体的药物；能够通过SIGLEC8移植肥大细胞和消耗嗜酸性粒细胞，从而抑制有这两类细胞的错误激活导致的一系列疾病，如嗜酸性胃炎(EG)、嗜酸性十二指肠炎(EoD)和嗜酸性食管炎等慢性炎症疾病。2020年5月Allakos公布Antolimab在治疗EG、EoD和嗜酸性食管炎上已经获得了 FDA的孤儿药认定资格。数据来源于科睿唯安为助力靶向SIGLEC8的新药研发，百奥赛图成功开发了相应靶点人源化小鼠。B-hSIGLEC8 miceB-hSIGLEC8 小鼠中的嗜酸性粒细胞和肥大细胞与抗人 SIGLEC8 抗体结合通过流式细胞术分析 B-hSIGLEC8 小鼠的嗜酸性粒细胞和肥大细胞。从野生型 C57BL/6 小鼠和B-hSIGLEC8小鼠中分离出嗜酸性粒细胞和腹膜灌洗肥大细胞。使用基准抗体 Lirentelimab（内部合成）进行流式细胞术分析以评估人 SIGLEC8 表达。Lirentelimab 在纯合 B-hSIGLEC8 小鼠中仅与 SIGLEC8结合，在野生型小鼠中不与 SIGLEC8结合。小鼠哮喘模型BALF免疫细胞数量从B-hSIGLEC8小鼠(n=6)中分离出BALF免疫细胞。在PBS或lirentelimab（内部合成）处理下，通过流式细胞术分析嗜酸性粒细胞的数量。lirentelimab 治疗后，纯合 B-hSIGLEC8 小鼠中炎症细胞的表达水平低于阳性对照。抗人SIGLEC8抗体的药效B-hSIGLEC8 小鼠哮喘样模型中的 H&E 染色。(A) 在研究结束时收集肺组织。H&E染色结果显示，暴露于PBS气雾剂的B-hSIGLEC8小鼠的肺组织没有表现出任何炎症。暴露于OVA导致 B-hSIGLEC8 小鼠的支气管周围和血管周围炎症显着增加。(B) 在用 lirentelimab（内部合成）治疗的小鼠中观察到嗜酸性粒细胞浸润显着减少。注：治疗模型组中lirentelimab单抗通过气管内雾化给药。本期分享到此结束，如果您对相关小鼠模型有需求，欢迎随时与我们联系。参考文献[1] Ravetch JV, Lanier LL (2000) Immune inhibitory receptors.Science290(5489):84–89.[2] Angata T, Varki A. Discovery, classification, evolution and diversity of Siglecs. Mol Aspects Med. 2023 Apr;90:101117. doi: 10.1016/j.mam.2022.101117.Epub 2022 Aug 18. PMID: 35989204; PMCID: PMC9905256.[3] Hudson SA, Bovin NV, Schnaar RL, Crocker PR, Bochner BS (2009) Eosinophil-selectivebinding and proapoptotic effect in vitro of a synthetic Siglec-8 ligand, polymeric6′-sulfated sialyl Lewis x.J Pharmacol Exp Ther330(2):608–612.[4] Na HJ, Hudson SA, Bochner BS (2012) IL-33 enhances Siglec-8 mediated apoptosis ofhuman eosinophils.Cytokine57(1):169–174.
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特应性皮炎（Atopic dermatitis, AD）是一种慢性皮肤疾病，其主要症状为发痒、红疹和鳞状病变，伴发心血管，精神疾患（抑郁，焦虑，睡眠障碍等）以及其他疾病。为了更好的研究特应性皮炎，研究者在小鼠上开发出多种特应性皮炎的动物模型，包括（1）利用上皮敏感性抗原、半抗原等增强皮肤敏化引起的AD模型；（2）基因工程小鼠AD模型；（3）自发AD小鼠模型等。百奥动物在C57BL/6小鼠和相同背景品系的B-hIL4/hIL4RA双基因人源化小鼠上，利用Oxazolone（OXA）致敏和持续激发，产生皮炎样病损，建立AD疾病模型，用于AD相关药物的药效评价。01AD小鼠模型的构建模型评价内容l 小鼠体重l 背部及耳部表皮厚度测量l 血清中总IgE检测l 病理分析：皮肤炎症等病变，嗜酸性粒细胞等在野生型C57BL/6小鼠中通过OXA诱导的AD模型。（A） 小鼠体重；（B） 耳部厚度；（C） 血清总IgE浓度。实验结果显示OXA诱导组的耳部厚度和血清IgE显著增加。数值以平均值±标准误表示。在野生型C57BL/6小鼠中诱导的 AD模型的耳部皮肤病理学和淋巴细胞浸润分析。（A）小鼠耳组织切片的苏木精-伊红（H&E）染色；（B）耳表皮嗜酸性粒细胞浸润评分。数值以平均值±标准误表示。治疗策略可以选择在免疫接种时开始治疗-预防性策略，也可以在小鼠发病后开始治疗-治疗性策略。02AD小鼠模型药效评价实例AD小鼠模型（C57BL/6）用于Dexamethasone药效评价1）从B图可以看出，OXA造模组的耳部厚度有明显的增加，同时血清中总的IgE（图C）有明显的升高，证明造模成功。2）从耳部厚度和IgE变化情况可以看出，不同浓度的Dexamethasone对AD疾病具有不同程度的缓解作用。3）高剂量组（0.09% Dexamethasone）对耳部皮肤水肿的缓解作用达到了与对照组持平的效果。但与对照组相比，也会导致明显的体重减轻。4）小鼠耳组织切片苏木精-伊红(H&E)染色(图D)；耳表皮嗜酸性粒细胞浸润评分(图E)。数值以平均值±标准误表示。❉ 病理分析组别设置组别只数受试品浓度G15//G25//G35Dexamethasone0.03%G45Dexamethasone0.06%G55Dexamethasone0.09%从病理统计结果发现，除对照组外，其余四组动物背部和耳部皮肤表皮均可见不同程度的基质细胞增生、表皮增厚、角化过度伴角化不全、表皮痂皮、真皮及皮下组织可见混合炎症细胞浸润等特应性皮炎相关的病理性改变，表明G2造模组和G3-G5给药组的模型动物均造模成功。对各组动物的背部皮肤和耳部皮肤嗜酸性粒细胞浸润变化进行了病理学评分和统计，给药组G3-G5背部和耳部皮肤嗜酸粒细胞浸润均低于G2造模组。其中，背部皮肤中，给药组G3-G5嗜酸粒细胞浸润程度未见显著差异。耳部皮肤中，给药组G4、G5组嗜酸粒细胞浸润程度要低于G2和G3组。上述结果表明三组浓度的受试品均对特应性皮炎相关症状有一定改善作用，其中浓度为0.06%和0.09%的Dexamethasone药效较好。AD小鼠模型(B-hIL4/hIL4RA小鼠)用于Dupilumab（内部合成）药效评价Dupilumab减轻OXA诱导的B-hIL4/IL4RA小鼠特应性皮炎。第0天在小鼠的耳部和皮肤上注射0.8%的OXA，然后从第7天到第25天，每周3次注射0.4%的OXA，记录小鼠体重和耳部厚度。小鼠从第6天起每周2次接受PBS或Dupilumab(10，25 mg/kg)治疗，共6次。最后收集耳部、背部皮肤和血液(图A)。Dupilumab对体重没有影响(图C)。Dupilumab给药组小鼠的耳部厚度(图B)和血清IgE (图D)降低。Dupilumab (内部合成)能剂量依赖性治疗OXA诱导的B-hIL4/IL4RA小鼠皮肤损伤。用ELISA法分析OXA诱导的B-hIL4/hIL4RA小鼠AD模型中的蛋白表达。分别于第9、16、23、26天采集建模区耳部和皮肤样本，进行ELISA分析。Dupilumab可以减轻OXA诱导的B-hIL4/hIL4RA小鼠中人IL-4的升高。用Luminex分析OXA诱导的B-hIL4/hIL4RA小鼠AD模型中的蛋白表达。分别于第9、16、23、26天采集建模区耳部和皮肤样本，采用Luminex进行分析。用MSD分析OXA诱导的B-hIL4/hIL4RA小鼠AD模型的蛋白表达。分别于第9、16、23、26天采集建模区耳部和皮肤样本，采用MSD进行分析。用qRT-PCR分析小鼠IL-5和IL-13在OXA诱导的B-hIL4/hIL4RA小鼠AD模型中的表达。分别于第9天和第26天采集耳部样本，提取总RNA。然后逆转录RNA样本，用qRT-PCR检测小鼠IL-5、IL-13水平，用小鼠GAPDH作为管家基因。表1 细胞因子分析汇总03特应性皮炎（AD）模型可提供的临床前检测项目04特应性皮炎（AD）相关人源化小鼠列表
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