他达那非及片简介 一、项目概况 他达那非(Tadalafil)，商品名犀力士(Cialis)，为可逆的、选择性磷酸二酯酶-5抑制剂(PDE5),由礼来公司开发治疗男性勃起功能障碍(ED),2003年11月23日经FDA批准上市,也是FDA批准的第三个用于ED的新药。他达那非具体的作用机制为：一氧化氮（NO）是引起海绵体平滑肌松弛和勃起的主要介质。他达那非为磷酸二酯酶（PDE）V选择性抑制剂，能增强在性刺激下NO释放引起的阴茎勃起生理反应。NO从神经末梢和内皮细胞释放出来与海绵体平滑肌上的受体结合，激活细胞内可溶性鸟苷酸环化酶，后者在Mn2+参与下，促使三磷酸鸟苷（GTP）变为环单磷酸鸟苷（cGMP),cGMP激活蛋白激酶G（PKG）和小部分蛋白激酶A（PKA），激活的PKG和PKA通过活化Ca2+泵使细胞内游离Ca2+水平降低，从而导致海绵体平滑肌松弛，动脉血流入，阴茎充血、坚硬、勃起。在人海绵体组织和血管平滑肌中存在PDE V，能使cGMP水解为GMP，阻断使阴茎勃起的NO-cGMP途径。他达那非为PDE V选择性抑制剂，能防止cGMP的降解，从而能加强性兴奋的阴茎勃起反应。。 1、国外上市情况 剂型 规格 首次上市时间 片剂 2.5mg、5mg、10mg、20mg 2003年（FDA） 2、国内进口上市情况 剂型 规格 进口厂家 片剂 10mg、20mg Lilly del Caribe, Inc 3、建议申报类别： 原料按化药3类，片剂及胶囊按化药6类申报 二、项目特点 2000年7月由美国辉瑞研制开发的一种口服治疗ED的药物——伟哥(viagra，中文名：万艾可)。伟哥在华年均销售额超5亿，2003年11月FDA批准了由礼来公司开发的新一代口服ED药物他达那非（tadalafil）在英国、德国、丹麦、瑞典、澳大利亚和新西兰上市。上市后其市场份额以惊人的速度增加。2004年第一季度，他达那非的全球销售额达到1.08亿美元。 2007年全球男性勃起功能障碍治疗药物的市场销售额达到3600万美元，其中西地那非（伟哥）达到占49.2%、他达拉非占34.0%，伐地那非占16.3%。 与西地那非一样,本品通过选择性抑制磷酸二酯酶-5(PDE5)而起效,临床前研究发现本品高度选择性作用于PDE5,而对其他PDE同工酶如PDE1,PDE2,PDE3,PDE4和PDE6等影响小,故本品对视觉的影响要小于西地那非。年龄超过45岁的患者连续服用10或20mg·d-1本品,6个月内不会影响精子的生成及激素的再生。 西地那非的适应证与用法用量：目前仅用于男性勃起功能障碍,给药有两种方式,一是每日1次给药,二是即时按需给药。轻中度患者每日1次口服50 mg,晨起用药,可持续3周;按需用药可在性交前30～60min服用10～25 mg,包括糖尿病患者也有效。每24 h只需服用1次,最长治疗周期为12周。对肝功或肾功不全者,厂家推荐剂量10 mg。 虽然他达那非（西力士；犀利士）与西地那非（伟哥；万艾可）作用机理一致，但比伟哥更具优越性。其特点包括以下几点： （1）没有伟哥的蓝色幻想和面潮红的副作用；但仍有头微感不适为主或初次使用后肌肉酸痛等副作用。 （2）起效时间理论上较伟哥更快，有研究结果表明，吃下西力士20mg16分钟之后，受到性刺激就会勃起，目前自制配制胶囊为45分钟之内起效。在实际使用中4小时左右起效，持续时间3至5天。 （3）药效维持时间长（可达48小时以上，但伟哥只有4～6小时）。但不影响正常工作和生活。 （4）起效用量少，这是事实，伟哥（西地那非）目前一般在120～150mg。可他达那非只需20～25mg。 三、知识产权状况 目前申报本品原料药及制剂无专利限制。 四、已完成的工作 已完成原料药合成工艺研究，进行了中试放大，目前放大到Kg级别，单耗小于2000元/kg，具有较大竞争力，完全可满足申报和生产要求。

维拉佐酮及片简介 一、项目概况 维拉佐酮(Vilazodone)，商品名Viibryd，美国食品药品管理局（FDA）1月21日批准由默克生产的盐酸维拉佐酮（商品名Viibryd）片剂用于治疗重度抑郁症。盐酸维拉佐酮属于5-HT1A部分激动剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类药物，也是第一个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药。 严重抑郁障碍又称重度抑郁症，症状包括：情绪低落、对日常活动兴趣降低、体重或食欲明显下降、失眠或睡眠过度、坐立不安/踱步（精神运动性激动）、疲劳感加重、负罪感或自我贬低、有自杀念头。该病会影响患者工作、睡眠、学习、饮食和娱乐活动。一般而言，多数重度抑郁患者可能重复发病，但有些患者可能不会重复发作。 FDA药品审评与研究中心精神病药品部主任、医学博士Thomas Laughren说，“重度抑郁症使人无法正常生活和工作。不同的药物对患者所产生的影响都是不同的，因此对于抑郁症患者而言，拥有多种可供选择的治疗方案是十分重要的。” 在重度抑郁症符合美国精神疾病诊断与统计手册[Diagnostic和StatisticalManual of Mental Disorders, DSM-IV-TR]标准患者的两项8周，多中心，随机，双盲，安慰剂-对照研究在成年中(18-70岁)确定盐酸维拉佐酮作为对重度抑郁症的疗效，在这些研究中，在2周期间调整剂量至随食物剂量40 mg盐酸维拉佐酮 (n=436)或安慰剂(n = 433)每天1次。当用Montgomery-Asberg抑郁定量计分(MADRS)总评分从基线至第8周从基线的平均变化测量VIIBRYD在改善抑郁症状中优于安慰剂。 面前已上市的抑郁症治疗药物中，治疗重度抑郁的药物疗效都不尽人意，盐酸维拉佐酮是专用于治疗重度抑郁症的药物，且临床证明疗效确切，因此，该品种具有广阔的市场前景。 1、国外上市情况 剂型 规格 首次上市时间 片剂 10mg、20mg、40mg 2011年（FDA） 2、国内进口上市情况 剂型 规格 进口厂家 无 无 无 3、建议申报类别： 原料按化药及片剂按化药3.1类申报 二、项目特点 抑郁症（Depression)是一种常见的精神疾病，具有发病率高、患病率高、自杀率高，而知晓率低、治疗率低等特点，给社会造成了重大的负担，是世界十大常见疾病之一。目前，抑郁症已是全球继癌症、卒中和慢性阻塞性肺病之后的第四大慢性疾病。 随着市场经济所带来的快节奏和精神、心理等方面的压力增大，抑郁症的发病率明显增加。据世界卫生组织2006年统计，全球抑郁症发病率为11%，且抑郁症患者还以每年113 %的增长率递增；全球疾病负担研究( GBD)显示，以伤残调整生命年(DALY) 作为疾病负担指标，精神/神经疾病占疾病负担的第一位，其中抑郁症又占精神神经疾病的首位。在中国，抑郁症的患病率为3%~5%，根据推算我国抑郁症患者可达3800万人，在国内市场中，抗抑郁药约占市场分额为12%，市场规模至少在50亿元以上。我国抑郁症患者目前就诊人数不多，其中只有10%得到了正规的药物治疗。从抗抑郁药物市场规模来分析，2008 年该类药物市场销售额达15.3亿元，同比增长了12.33%，还有很大的市场空间。虽然目前国内抗抑郁药市场偏小，但却有着很大的发展空间，将是未来几年的兵家必争之地。 抗抑郁药的出现始于20世纪50年代初的异丙肼，由于副作用太强而遭淘汰。1988年，美国礼来公司推出第一个选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）氟西汀，使抑郁症的治疗有了突破性进展。不久，去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NaRIs）等一系列新型抗抑郁药相继上市，并广泛应用于临床。但到目前为止，尚没有一种治疗方法能够在疗效、副反应及预防复发方面尽如人意，目前常用的抑郁症治疗药物包括下面几种类型。 1、三环和四环类抗抑郁药 三环类包括米帕明、地西帕明、阿米替林、去甲替林、多塞平、普罗替林和阿莫沙平等；四环类有马普替林等。此类药物常常引起多种副反应，包括：心血管作用(心跳加速、体位性低血压)，抗胆碱作用(视力模糊、口干、窦性心动过速、便秘、尿潴留、健忘)，抗组胺作用(镇静和体质量增加) 。 2、单胺氧化酶(MAO) 抑制剂 包括非选择性MAO抑制剂和A 型MAO抑制剂，前者有苯乙肼、异卡波肼和反苯环丙胺，后者主要包括吗氯贝胺和溴法罗明。非选择性MAO 抑制剂因其酪胺高敏感性及肝毒性，在临床上使用极为慎重，MAO-A 抑制剂毒副反应大大降低，临床上应用较为广泛。 3、选择性5-羟色胺(5-HT) 重吸收抑制剂(SSRI) 　 包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西肽普兰和氟伏沙明，这类药物主要通过选择性阻断5-HT 的摄取而发挥作用。SSRI 治疗抑郁症的疗效与三环类抗抑郁药相当，但因其作用的高选择性，以及对其他受体无拮抗作用，故其副作用明显减少。不过SSRI 仍然存在明显不良反应如恶心、呕吐或食欲减退等，这可能与其增加5-HT 效应有关。SSRI 是目前临床上首选抗抑郁药。 4、非典型抗抑郁药 这类抗抑郁药主要包括5-HT2受体拮抗及5-HT重吸收抑制剂曲唑酮、去甲肾上腺素及多巴胺重吸收抑制剂安非他酮和奈法唑酮，5-HT 及去甲肾上腺素(NE) 重吸收抑制剂文拉法辛，NE 能和特异性5-HT 能抗抑郁药米氮平，选择性NE再摄取抑制剂瑞波西汀，加速神经元摄取5-HT 的噻奈普汀。但因其对NE 和5-HT 受体的作用，都或多或少的存在药物副反应,且价格偏高，一定程度上影响患者的治疗依从性。 从主要品种的市场份额看，2008 年抗抑郁用药市场前 5 位药物分别是：帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、文拉法辛、西酞普兰。其中氟西汀的市场份额逐年下滑，帕罗西汀销售额大幅增长了 23.84%。该5个产品占抗抑郁药物市场总额 的 80.28%，其中，氟西汀、帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰均属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类药物，文拉法辛是属于 5-HT及NA再摄取抑制剂(SNRIs)类药物。 国家出台的《国家基本医疗保险药品目录》，列入范围的抗抑郁药有：甲类目录的是阿米替林（片剂）、丙米嗪（片剂）、多塞平（片剂、胶囊）、氯米帕明（注射剂）；乙类目录的是氟西汀（胶囊）、氯米帕明（片剂、胶囊）、马普替林（片剂、滴剂、注射剂）、帕罗西汀（片剂）。 类别 研发顺序 分类 代表药物 抗抑郁药 第一代 三环类抗抑郁剂TCAs 丙咪嗪、噻奈普汀、阿密替林、多虑平等 杂环/四环类抗抑郁剂 HCAs 马普替林 单胺氧化酶抑制剂 MAOI 苯乙肼、异羧肼等 选择性单胺氧化酶抑制剂 RIMAs 吗氯贝胺 第二代 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 SSRIs 氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰 选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂 NaRIs 瑞波西汀 第三代 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂SNRIs 文拉法辛，去甲文拉法辛、度洛西汀 去甲肾上腺素和特定的5-羟色胺再摄取抑制剂 NaSSA 米氮平 植物药提取物 圣·约翰草提取物 其他 黛力新、布普品等 3、同种同类或替代产品的国内外市场销售情况 1999 年抗抑郁药物在全球的销售额为 117 亿美元，占全球药物销售额的 4%，2001 年 达到了 159 亿美元，全球市场份额上升到 5%。2009 年抗抑郁药物全球销售额为 194.16 亿 美元，同比下降了 3.85%，排在全球医药市场最畅销治疗类别的第 8 位。 三、知识产权状况 1、 化合物专利（CN1056610C）至2014年9月27日过期。 2、国外上市的为盐酸盐（与维拉佐酮摩尔比为1：1），药品说明书明确指明为IV晶型，经检索发现有晶型专利（CN100384841C）至2022年6月5日到期。在绕过国外晶型专利时，制剂需注意保证体外四种介质中溶出与原研一致性。 四、已完成的工作 已完成原料药合成工艺研究，进行了中试放大，目前放大到Kg级别，单耗小于30000元/kg ，具有较大竞争力，完全可满足申报和生产要求。

米铂及干混悬剂简介 一、项目概况 米铂( Miriplatin Hydrate )，商品名Miripla，本品为使用时混悬于专用注射用油、肝动脉内给药的抗原发性肝癌冻干粉针。给药载体（专用注射用油）与肝部细胞具有较高亲和性，并且该专用注射用油本身具有抗肿瘤作用，肝动脉内给药后滞留于肿瘤部位，混悬液中的铂成分可长时间缓慢释放进入肿瘤组织中，与DNA结合，通过阻止DNA合成，从而抑制癌细胞增殖，达到很好的抗癌效果。Miriplatin Hydrate 是大日本住友制药株式会社开发的脂溶性铂复合物抗癌药，于2009 年10 月16 日获得日本厚生劳动省批准，用于治疗肝细胞癌。本品专用混悬液已于同年8 月20 日获得批准。2010 年1月20日，Miriplatin Hydrate 及其专用混悬液同时上市销售。 1、国外上市情况 剂型 规格 首次上市时间 干混悬剂 70mg 2010年（日本） 2、国内进口上市情况 剂型 规格 进口厂家 无 无 无 3、建议申报类别： 原料及干混悬剂按化药3.1类申报 二、项目特点 肝细胞癌是世界上最常见的、复发率很高的恶性肿瘤之一，位居全球恶性肿瘤发病率的第5 位，死因第3 位，且呈逐年增长趋势，已超过62.6 万人／年，我国发病人数约占全球总发病人数的55％，日本2005 年肝细胞癌患者约6.6 万人。肝细胞癌的发病特点多为丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒持续感染导致慢性肝炎、肝硬化而最终发展为肝细胞癌。临床上通常采用肝脏切除、移植等外科手术治疗；射频消融术、经皮微波凝固疗法、经皮无水乙醇注射疗法等内科局部治疗；经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）、经导管的动脉灌注治疗；全身化疗。其中，TACE 尽管只在无法实施外科手术或内科局部治疗的时候才使用，但在首次治疗中的比例却为29.6％，在肝内复发治疗中占53.3％，其重要地位可见一斑。TACE 是将抗癌药物与碘化罂粟子油的混合物从肝动脉内注入病灶，同时注入明胶海绵等栓塞物质堵塞动脉，切断动脉血流，达到致肿瘤坏死的目的。用于TACE 的抗癌药物有盐酸阿霉素、盐酸表柔比星、丝裂霉素、顺铂、净司他丁斯酯等。其中，铂类抗癌药物顺铂因其高效抗癌活性与广谱抗癌效果而被广泛使用，对肝细胞癌也表现出良好的临床效果，但其水溶性的特点使得它利用碘化罂粟子油为载体的物理稳定性受到严重影响；净司他丁斯酯是唯一作为以碘化罂粟子油脂肪酸乙酯（ethyl ester of iodinated poppy-seed oil fatty acid）为载体、由肝动脉注射给药的抗癌药物获得批准的，自1994 年上市后抗肿瘤效果获得首肯，但该药存在可能导致肝动脉血管损伤、对肝胆系统的影响不可逆转等问题，对以后治疗及预后有影响，用药安全存在隐患。因此，寻找与碘化罂粟子油脂肪酸乙基酯亲和性高、抗癌效果不逊于净司他丁斯酯、预后安全、隐患小的药物成为药物研发的新目标。 Miriplatin Hydrate 是日本国立癌症中心研究所前田等人研发的脂溶性铂复合物，与碘化罂粟子油脂肪酸乙酯的亲和性高，能稳定溶于碘化罂粟子油脂肪酸乙酯构成缓释药物，经肝动脉给药后选择性地、长时间滞留在癌症部位，缓慢地释放药物，抗癌效果出色。住友以前田等人的研究为基础，从20 世纪90 年代开始有关本品的合成、物理性质、制剂化的探讨以及非临床试验，并以获得的非临床试验结果为依据，从1994 年开始在日本对肝细胞癌患者进行临床试验。1994 年10 月开始Ⅰ期临床试验，1998 年7 月开始Ⅱ期A 阶段临床试验，2002年4 月开始Ⅱ期B 阶段临床试验。临床试验表明，不仅对首次接受治疗患者，而且对一些曾接受过肝切除术等其他方法治疗又再次复发的肝细胞癌患者，本品都显示出良好的抗肿瘤效果。而且本品的不良反应都是本疗法已知的一般性不良反应，患者只要在精通本疗法的医疗机构接受本品治疗，这些不良反应可耐受。基于这3 次临床试验的成绩以及Ⅱ期B 阶段临床试验的后续给药试验成绩，本品最终获得了日本厚生劳动省的批准。 肝细胞癌是世界上最常见的、复发率很高的恶性肿瘤之一，位居全球恶性肿瘤发病率的第5 位，死因第3 位，且呈逐年增长趋势，已超过62.6 万人／年，我国发病人数约占全球总发病人数的55％（即＞30万人/年）；该品种在国外的售价为47827￥，折合人民币约3000元/支。按每年总发病人数的10%使用miriplatin hydrate，每人1个疗程3支计算，其市场价值为300000人/年*10%*3000元/支*3支/人=2.7亿元/年。 三、知识产权状况 目前申报本品原料药无专利限制，本公司正在申请新型制剂专利。 四、已完成的工作 已完成原料药合成工艺研究，进行了中试放大，目前放大到Kg级别，单耗200000元/kg ，具有较大竞争力，完全可满足申报和生产要求。

米铂及干混悬剂简介 一、项目概况 米铂( Miriplatin Hydrate )，商品名Miripla，本品为使用时混悬于专用注射用油、肝动脉内给药的抗原发性肝癌冻干粉针。给药载体（专用注射用油）与肝部细胞具有较高亲和性，并且该专用注射用油本身具有抗肿瘤作用，肝动脉内给药后滞留于肿瘤部位，混悬液中的铂成分可长时间缓慢释放进入肿瘤组织中，与DNA结合，通过阻止DNA合成，从而抑制癌细胞增殖，达到很好的抗癌效果。Miriplatin Hydrate 是大日本住友制药株式会社开发的脂溶性铂复合物抗癌药，于2009 年10 月16 日获得日本厚生劳动省批准，用于治疗肝细胞癌。本品专用混悬液已于同年8 月20 日获得批准。2010 年1月20日，Miriplatin Hydrate 及其专用混悬液同时上市销售。 1、国外上市情况 剂型 规格 首次上市时间 干混悬剂 70mg 2010年（日本） 2、国内进口上市情况 剂型 规格 进口厂家 无 无 无 3、建议申报类别： 原料及干混悬剂按化药3.1类申报 二、项目特点 肝细胞癌是世界上最常见的、复发率很高的恶性肿瘤之一，位居全球恶性肿瘤发病率的第5 位，死因第3 位，且呈逐年增长趋势，已超过62.6 万人／年，我国发病人数约占全球总发病人数的55％，日本2005 年肝细胞癌患者约6.6 万人。肝细胞癌的发病特点多为丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒持续感染导致慢性肝炎、肝硬化而最终发展为肝细胞癌。临床上通常采用肝脏切除、移植等外科手术治疗；射频消融术、经皮微波凝固疗法、经皮无水乙醇注射疗法等内科局部治疗；经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）、经导管的动脉灌注治疗；全身化疗。其中，TACE 尽管只在无法实施外科手术或内科局部治疗的时候才使用，但在首次治疗中的比例却为29.6％，在肝内复发治疗中占53.3％，其重要地位可见一斑。TACE 是将抗癌药物与碘化罂粟子油的混合物从肝动脉内注入病灶，同时注入明胶海绵等栓塞物质堵塞动脉，切断动脉血流，达到致肿瘤坏死的目的。用于TACE 的抗癌药物有盐酸阿霉素、盐酸表柔比星、丝裂霉素、顺铂、净司他丁斯酯等。其中，铂类抗癌药物顺铂因其高效抗癌活性与广谱抗癌效果而被广泛使用，对肝细胞癌也表现出良好的临床效果，但其水溶性的特点使得它利用碘化罂粟子油为载体的物理稳定性受到严重影响；净司他丁斯酯是唯一作为以碘化罂粟子油脂肪酸乙酯（ethyl ester of iodinated poppy-seed oil fatty acid）为载体、由肝动脉注射给药的抗癌药物获得批准的，自1994 年上市后抗肿瘤效果获得首肯，但该药存在可能导致肝动脉血管损伤、对肝胆系统的影响不可逆转等问题，对以后治疗及预后有影响，用药安全存在隐患。因此，寻找与碘化罂粟子油脂肪酸乙基酯亲和性高、抗癌效果不逊于净司他丁斯酯、预后安全、隐患小的药物成为药物研发的新目标。 Miriplatin Hydrate 是日本国立癌症中心研究所前田等人研发的脂溶性铂复合物，与碘化罂粟子油脂肪酸乙酯的亲和性高，能稳定溶于碘化罂粟子油脂肪酸乙酯构成缓释药物，经肝动脉给药后选择性地、长时间滞留在癌症部位，缓慢地释放药物，抗癌效果出色。住友以前田等人的研究为基础，从20 世纪90 年代开始有关本品的合成、物理性质、制剂化的探讨以及非临床试验，并以获得的非临床试验结果为依据，从1994 年开始在日本对肝细胞癌患者进行临床试验。1994 年10 月开始Ⅰ期临床试验，1998 年7 月开始Ⅱ期A 阶段临床试验，2002年4 月开始Ⅱ期B 阶段临床试验。临床试验表明，不仅对首次接受治疗患者，而且对一些曾接受过肝切除术等其他方法治疗又再次复发的肝细胞癌患者，本品都显示出良好的抗肿瘤效果。而且本品的不良反应都是本疗法已知的一般性不良反应，患者只要在精通本疗法的医疗机构接受本品治疗，这些不良反应可耐受。基于这3 次临床试验的成绩以及Ⅱ期B 阶段临床试验的后续给药试验成绩，本品最终获得了日本厚生劳动省的批准。 肝细胞癌是世界上最常见的、复发率很高的恶性肿瘤之一，位居全球恶性肿瘤发病率的第5 位，死因第3 位，且呈逐年增长趋势，已超过62.6 万人／年，我国发病人数约占全球总发病人数的55％（即＞30万人/年）；该品种在国外的售价为47827￥，折合人民币约3000元/支。按每年总发病人数的10%使用miriplatin hydrate，每人1个疗程3支计算，其市场价值为300000人/年*10%*3000元/支*3支/人=2.7亿元/年。 三、知识产权状况 目前申报本品原料药无专利限制，本公司正在申请新型制剂专利。 四、已完成的工作 已完成原料药合成工艺研究，进行了中试放大，目前放大到Kg级别，单耗200000元/kg ，具有较大竞争力，完全可满足申报和生产要求。

他达那非及片简介 一、项目概况 他达那非(Tadalafil)，商品名犀力士(Cialis)，为可逆的、选择性磷酸二酯酶-5抑制剂(PDE5),由礼来公司开发治疗男性勃起功能障碍(ED),2003年11月23日经FDA批准上市,也是FDA批准的第三个用于ED的新药。他达那非具体的作用机制为：一氧化氮（NO）是引起海绵体平滑肌松弛和勃起的主要介质。他达那非为磷酸二酯酶（PDE）V选择性抑制剂，能增强在性刺激下NO释放引起的阴茎勃起生理反应。NO从神经末梢和内皮细胞释放出来与海绵体平滑肌上的受体结合，激活细胞内可溶性鸟苷酸环化酶，后者在Mn2+参与下，促使三磷酸鸟苷（GTP）变为环单磷酸鸟苷（cGMP),cGMP激活蛋白激酶G（PKG）和小部分蛋白激酶A（PKA），激活的PKG和PKA通过活化Ca2+泵使细胞内游离Ca2+水平降低，从而导致海绵体平滑肌松弛，动脉血流入，阴茎充血、坚硬、勃起。在人海绵体组织和血管平滑肌中存在PDE V，能使cGMP水解为GMP，阻断使阴茎勃起的NO-cGMP途径。他达那非为PDE V选择性抑制剂，能防止cGMP的降解，从而能加强性兴奋的阴茎勃起反应。。 1、国外上市情况 剂型 规格 首次上市时间 片剂 2.5mg、5mg、10mg、20mg 2003年（FDA） 2、国内进口上市情况 剂型 规格 进口厂家 片剂 10mg、20mg Lilly del Caribe, Inc 3、建议申报类别： 原料按化药3类，片剂及胶囊按化药6类申报 二、项目特点 2000年7月由美国辉瑞研制开发的一种口服治疗ED的药物——伟哥(viagra，中文名：万艾可)。伟哥在华年均销售额超5亿，2003年11月FDA批准了由礼来公司开发的新一代口服ED药物他达那非（tadalafil）在英国、德国、丹麦、瑞典、澳大利亚和新西兰上市。上市后其市场份额以惊人的速度增加。2004年第一季度，他达那非的全球销售额达到1.08亿美元。 2007年全球男性勃起功能障碍治疗药物的市场销售额达到3600万美元，其中西地那非（伟哥）达到占49.2%、他达拉非占34.0%，伐地那非占16.3%。 与西地那非一样,本品通过选择性抑制磷酸二酯酶-5(PDE5)而起效,临床前研究发现本品高度选择性作用于PDE5,而对其他PDE同工酶如PDE1,PDE2,PDE3,PDE4和PDE6等影响小,故本品对视觉的影响要小于西地那非。年龄超过45岁的患者连续服用10或20mg·d-1本品,6个月内不会影响精子的生成及激素的再生。 西地那非的适应证与用法用量：目前仅用于男性勃起功能障碍,给药有两种方式,一是每日1次给药,二是即时按需给药。轻中度患者每日1次口服50 mg,晨起用药,可持续3周;按需用药可在性交前30～60min服用10～25 mg,包括糖尿病患者也有效。每24 h只需服用1次,最长治疗周期为12周。对肝功或肾功不全者,厂家推荐剂量10 mg。 虽然他达那非（西力士；犀利士）与西地那非（伟哥；万艾可）作用机理一致，但比伟哥更具优越性。其特点包括以下几点： （1）没有伟哥的蓝色幻想和面潮红的副作用；但仍有头微感不适为主或初次使用后肌肉酸痛等副作用。 （2）起效时间理论上较伟哥更快，有研究结果表明，吃下西力士20mg16分钟之后，受到性刺激就会勃起，目前自制配制胶囊为45分钟之内起效。在实际使用中4小时左右起效，持续时间3至5天。 （3）药效维持时间长（可达48小时以上，但伟哥只有4～6小时）。但不影响正常工作和生活。 （4）起效用量少，这是事实，伟哥（西地那非）目前一般在120～150mg。可他达那非只需20～25mg。 三、知识产权状况 目前申报本品原料药及制剂无专利限制。 四、已完成的工作 已完成原料药合成工艺研究，进行了中试放大，目前放大到Kg级别，单耗小于2000元/kg，具有较大竞争力，完全可满足申报和生产要求。

维拉佐酮及片简介 一、项目概况 维拉佐酮(Vilazodone)，商品名Viibryd，美国食品药品管理局（FDA）1月21日批准由默克生产的盐酸维拉佐酮（商品名Viibryd）片剂用于治疗重度抑郁症。盐酸维拉佐酮属于5-HT1A部分激动剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类药物，也是第一个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药。 严重抑郁障碍又称重度抑郁症，症状包括：情绪低落、对日常活动兴趣降低、体重或食欲明显下降、失眠或睡眠过度、坐立不安/踱步（精神运动性激动）、疲劳感加重、负罪感或自我贬低、有自杀念头。该病会影响患者工作、睡眠、学习、饮食和娱乐活动。一般而言，多数重度抑郁患者可能重复发病，但有些患者可能不会重复发作。 FDA药品审评与研究中心精神病药品部主任、医学博士Thomas Laughren说，“重度抑郁症使人无法正常生活和工作。不同的药物对患者所产生的影响都是不同的，因此对于抑郁症患者而言，拥有多种可供选择的治疗方案是十分重要的。” 在重度抑郁症符合美国精神疾病诊断与统计手册[Diagnostic和StatisticalManual of Mental Disorders, DSM-IV-TR]标准患者的两项8周，多中心，随机，双盲，安慰剂-对照研究在成年中(18-70岁)确定盐酸维拉佐酮作为对重度抑郁症的疗效，在这些研究中，在2周期间调整剂量至随食物剂量40 mg盐酸维拉佐酮 (n=436)或安慰剂(n = 433)每天1次。当用Montgomery-Asberg抑郁定量计分(MADRS)总评分从基线至第8周从基线的平均变化测量VIIBRYD在改善抑郁症状中优于安慰剂。 面前已上市的抑郁症治疗药物中，治疗重度抑郁的药物疗效都不尽人意，盐酸维拉佐酮是专用于治疗重度抑郁症的药物，且临床证明疗效确切，因此，该品种具有广阔的市场前景。 1、国外上市情况 剂型 规格 首次上市时间 片剂 10mg、20mg、40mg 2011年（FDA） 2、国内进口上市情况 剂型 规格 进口厂家 无 无 无 3、建议申报类别： 原料按化药及片剂按化药3.1类申报 二、项目特点 抑郁症（Depression)是一种常见的精神疾病，具有发病率高、患病率高、自杀率高，而知晓率低、治疗率低等特点，给社会造成了重大的负担，是世界十大常见疾病之一。目前，抑郁症已是全球继癌症、卒中和慢性阻塞性肺病之后的第四大慢性疾病。 随着市场经济所带来的快节奏和精神、心理等方面的压力增大，抑郁症的发病率明显增加。据世界卫生组织2006年统计，全球抑郁症发病率为11%，且抑郁症患者还以每年113 %的增长率递增；全球疾病负担研究( GBD)显示，以伤残调整生命年(DALY) 作为疾病负担指标，精神/神经疾病占疾病负担的第一位，其中抑郁症又占精神神经疾病的首位。在中国，抑郁症的患病率为3%~5%，根据推算我国抑郁症患者可达3800万人，在国内市场中，抗抑郁药约占市场分额为12%，市场规模至少在50亿元以上。我国抑郁症患者目前就诊人数不多，其中只有10%得到了正规的药物治疗。从抗抑郁药物市场规模来分析，2008 年该类药物市场销售额达15.3亿元，同比增长了12.33%，还有很大的市场空间。虽然目前国内抗抑郁药市场偏小，但却有着很大的发展空间，将是未来几年的兵家必争之地。 抗抑郁药的出现始于20世纪50年代初的异丙肼，由于副作用太强而遭淘汰。1988年，美国礼来公司推出第一个选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）氟西汀，使抑郁症的治疗有了突破性进展。不久，去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NaRIs）等一系列新型抗抑郁药相继上市，并广泛应用于临床。但到目前为止，尚没有一种治疗方法能够在疗效、副反应及预防复发方面尽如人意，目前常用的抑郁症治疗药物包括下面几种类型。 1、三环和四环类抗抑郁药 三环类包括米帕明、地西帕明、阿米替林、去甲替林、多塞平、普罗替林和阿莫沙平等；四环类有马普替林等。此类药物常常引起多种副反应，包括：心血管作用(心跳加速、体位性低血压)，抗胆碱作用(视力模糊、口干、窦性心动过速、便秘、尿潴留、健忘)，抗组胺作用(镇静和体质量增加) 。 2、单胺氧化酶(MAO) 抑制剂 包括非选择性MAO抑制剂和A 型MAO抑制剂，前者有苯乙肼、异卡波肼和反苯环丙胺，后者主要包括吗氯贝胺和溴法罗明。非选择性MAO 抑制剂因其酪胺高敏感性及肝毒性，在临床上使用极为慎重，MAO-A 抑制剂毒副反应大大降低，临床上应用较为广泛。 3、选择性5-羟色胺(5-HT) 重吸收抑制剂(SSRI) 　 包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西肽普兰和氟伏沙明，这类药物主要通过选择性阻断5-HT 的摄取而发挥作用。SSRI 治疗抑郁症的疗效与三环类抗抑郁药相当，但因其作用的高选择性，以及对其他受体无拮抗作用，故其副作用明显减少。不过SSRI 仍然存在明显不良反应如恶心、呕吐或食欲减退等，这可能与其增加5-HT 效应有关。SSRI 是目前临床上首选抗抑郁药。 4、非典型抗抑郁药 这类抗抑郁药主要包括5-HT2受体拮抗及5-HT重吸收抑制剂曲唑酮、去甲肾上腺素及多巴胺重吸收抑制剂安非他酮和奈法唑酮，5-HT 及去甲肾上腺素(NE) 重吸收抑制剂文拉法辛，NE 能和特异性5-HT 能抗抑郁药米氮平，选择性NE再摄取抑制剂瑞波西汀，加速神经元摄取5-HT 的噻奈普汀。但因其对NE 和5-HT 受体的作用，都或多或少的存在药物副反应,且价格偏高，一定程度上影响患者的治疗依从性。 从主要品种的市场份额看，2008 年抗抑郁用药市场前 5 位药物分别是：帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、文拉法辛、西酞普兰。其中氟西汀的市场份额逐年下滑，帕罗西汀销售额大幅增长了 23.84%。该5个产品占抗抑郁药物市场总额 的 80.28%，其中，氟西汀、帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰均属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类药物，文拉法辛是属于 5-HT及NA再摄取抑制剂(SNRIs)类药物。 国家出台的《国家基本医疗保险药品目录》，列入范围的抗抑郁药有：甲类目录的是阿米替林（片剂）、丙米嗪（片剂）、多塞平（片剂、胶囊）、氯米帕明（注射剂）；乙类目录的是氟西汀（胶囊）、氯米帕明（片剂、胶囊）、马普替林（片剂、滴剂、注射剂）、帕罗西汀（片剂）。 类别 研发顺序 分类 代表药物 抗抑郁药 第一代 三环类抗抑郁剂TCAs 丙咪嗪、噻奈普汀、阿密替林、多虑平等 杂环/四环类抗抑郁剂 HCAs 马普替林 单胺氧化酶抑制剂 MAOI 苯乙肼、异羧肼等 选择性单胺氧化酶抑制剂 RIMAs 吗氯贝胺 第二代 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 SSRIs 氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰 选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂 NaRIs 瑞波西汀 第三代 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂SNRIs 文拉法辛，去甲文拉法辛、度洛西汀 去甲肾上腺素和特定的5-羟色胺再摄取抑制剂 NaSSA 米氮平 植物药提取物 圣·约翰草提取物 其他 黛力新、布普品等 3、同种同类或替代产品的国内外市场销售情况 1999 年抗抑郁药物在全球的销售额为 117 亿美元，占全球药物销售额的 4%，2001 年 达到了 159 亿美元，全球市场份额上升到 5%。2009 年抗抑郁药物全球销售额为 194.16 亿 美元，同比下降了 3.85%，排在全球医药市场最畅销治疗类别的第 8 位。 三、知识产权状况 1、 化合物专利（CN1056610C）至2014年9月27日过期。 2、国外上市的为盐酸盐（与维拉佐酮摩尔比为1：1），药品说明书明确指明为IV晶型，经检索发现有晶型专利（CN100384841C）至2022年6月5日到期。在绕过国外晶型专利时，制剂需注意保证体外四种介质中溶出与原研一致性。 四、已完成的工作 已完成原料药合成工艺研究，进行了中试放大，目前放大到Kg级别，单耗小于30000元/kg ，具有较大竞争力，完全可满足申报和生产要求。