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       四川凯科医药科技有限公司,位于四川省成都市,是以药物研发为基础的高新技术企业。公司致力于新药注册申报, 药物杂质合成,药物及中间体的开发研究。       公司管理和研发团队由在药物研发、药物国内外注册及GMP管理具有丰富经验的高级专家组成,公司致力于推进一线药物产业化和创新药物研发,与国内一线药厂和研究机构开展了广泛的项目合作,同时也积极与国际医药大公司合作推进新药研发业务,大力发展新药研发生产的高端技术工艺,努力开拓国际市场。       公司专注于研制开发全球卓越药品,其中以抗肿瘤药、抗感染、抗糖尿病、神经系统、肝胆系统用药为主要领域。凭借公司管理研发团队对药物研发风险控制与GMP的深度了解和把握,开发出一系列值得信赖的药物制备工艺。       您的满意,是我们最大的追求!我们将以专业的技术为您提供可靠的产品与服务!

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成熟合成工艺,完成了小试研究,工艺挑战性研究,中试工艺放大研究,其始原料、中间体和最终API分析方法的建立,中控分析方法的建立,有全套杂质。 合作方式:方式一:报价+中间体的销售技术+API申报资料,我们提供中试技术,在你们公司放大3批,还包括CTD格式的申报资料(API部分),负责现场核查。这种方式也是我们比较认可的一种方式。方式二:报价+杂质销售+中间体的销售技术,我们提供中试技术,在你们公司放大3批。  项目进展:API方面,目前完成了最终产品奥贝胆酸的中试工作,重点优化了中间体的合成工艺,中间体能够提供10公斤级别产品,最终产品奥贝胆酸,能够提供公斤级产品,产品纯度99.0%以上,未知单一杂质0.10%以下,分析方法已经建立,工艺和降解杂质,杂质能够提供1g规模的量,完成了晶型的研究制剂方面,完成了处方筛和研究,含量放分析方法的建立 四川凯科医药科技有限公司联系人:李江涛:13980918480   028-83334671邮箱:checobd@checopharma.com企业网站:http://www.checopharma.com

奥贝胆酸项目介绍 一、产品介绍:1.基本情况【药物名称】奥贝胆酸片【成份】主要为奥贝胆酸【适应证】本品适用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)。【规格】5mg;10mg【原研企业】Intercept2、产品特点:奥贝胆酸是一种半合成的鹅去氧胆酸,也是法尼酯衍生物X受体的特异性激动剂,动物试验已证明其改善胰岛素抵抗和减轻肝脏脂肪含量的作用。根据最新的III期研究,奥贝胆酸可能会成为未来超过20年治疗原发性胆汁性肝硬化的首选新方法。熊去氧胆酸(UDCA)是目前唯一被批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化的药物,但是高达50%的患者对它没有充分反应。奥贝胆酸是一种选择性类法尼醇X核内受体激动剂,作用机制与UDCA不一样。给予对UDCA不耐受或不充分反应的患者奥贝胆酸后,能够产生临床和统计学意义的生化改善,这表明它与临床获益有很强的相关性。3. 药理毒理1、药理作用奥贝胆酸是一种半合成的鹅去氧胆酸,也是法尼酯衍生物X受体的特异性激动剂,动物试验已证明其改善IR和减轻肝脏脂肪含量的作用。临床试验证明了奥贝胆酸除增加胰岛素敏感性外,尚可改善肝脏炎症和纤维化水平,并有一定的减轻体质量作用阻司。 2、临床研究本研究招募了216例对UDCA不耐受或无充分反应的原发性胆汁性肝硬化患者。所有患者的碱性磷酸酶(ALP)水平至少是正常上限(ULN)的1.67倍和/或总胆红素水平介于ULN和2倍ULN之间。主要终点是经过12个月治疗后达到ALP水平低于1.67倍ULN、ALP水平比基线水平降低至少15%,同时总胆红素水平正常的患者比率。基线信息方面,患者的平均年龄是56岁,确诊原发性胆汁性肝硬化时的平均年龄是47岁。在研究队列中,91%为女性,93%接受UDCA治疗。在216例受试者人群中,198例患者完成了试验。患者被随机分为了接受每日奥贝胆酸5mg治疗组、每日奥贝胆酸10mg治疗组和安慰剂治疗组,治疗12个月。6个月后,大约一半奥贝胆酸5mg治疗组的患者能够耐受药物,但ALP水平仍然至少是ULN的1.67倍或者总胆红素水平低于ULN,这些患者滴定到10mg剂量。滴定治疗组、口服5mg治疗组和口服10mg治疗组达到主要终点的患者比率没有统计学差异。通过受试者分析,口服10mg治疗组比安慰剂治疗组有更多的患者达到主要终点(分别为47% 和 10%; P < 0.0001),滴定10mg治疗组比安慰剂治疗组有更多的患者达到主要终点(分别为46% 和 10%; P < 0.0001)。口服10mg治疗组比安慰剂治疗组ALP水平降低更大(分别为39% 和 5%; P<0.0001),滴定10mg治疗组比安慰剂治疗组ALP水平降低更大(分别为33% 和 5%; P<0.0001)。口服10mg治疗组和滴定10mg治疗组总胆红素水平均显著降低(P<0.05),安慰剂组则出现总胆红素水平增加的趋势。此外,其他肝脏功能指标,包括γ-谷氨酰转移酶、丙氨酸转氨酶和谷草转氨酶则显著降低(P均<0.001)。 二、技术背景:1、胆汁性肝硬化治疗药物熊去氧胆酸:熊去氧胆酸可使胆汁淤积症的血清标记物得到改善,3个月内可使血清胆红素明显下降,血清碱性磷酸酶、转氨酶、胆固醇及IgM均明显下降。D-青霉胺:能降低肝内铜水平,抑制炎性反应,减轻纤维化,延长患者生存期。严重不良反应有皮疹、蛋白尿、血小板或粒细胞减少,应每周查尿蛋白,4周后每月查1次,观察白细胞计数变化,必要时需中止治疗。免疫抑制药:①环孢素A,作用明显,但因有肝肾毒性不宜久用,治疗8周后血清碱性磷酸酶明显下降。②氨甲蝶呤,早期小剂量应用可改善组织学变化。③硫唑嘌呤,可改善胆管的排泄,似对皮肤瘙痒有效,但副作用较大,且不能阻止肝细胞功能衰竭。 2、奥贝胆酸优势特点奥贝胆酸是一种半合成的鹅去氧胆酸,也是法尼酯衍生物X受体的特异性激动剂,动物试验已证明其改善胰岛素抵抗和减轻肝脏脂肪含量的作用。根据最新的III期研究,奥贝胆酸可能会成为未来超过20年治疗原发性胆汁性肝硬化的首选新方法。熊去氧胆酸(UDCA)是目前唯一被批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化的药物,但是高达50%的患者对它没有充分反应。奥贝胆酸是一种选择性类法尼醇X核内受体激动剂,作用机制与UDCA不一样。给予对UDCA不耐受或不充分反应的患者奥贝胆酸后,能够产生临床和统计学意义的生化改善,这表明它与临床获益有很强的相关性。 三、市场情况:熊去氧胆酸(UDCA)是目前唯一被批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化的药物,但是高达50%的患者对它没有充分反应。奥贝胆酸是一种选择性类法尼醇X核内受体激动剂,作用机制与UDCA不一样。给予对UDCA不耐受或不充分反应的患者奥贝胆酸后,能够产生临床和统计学意义的生化改善,这表明它与临床获益有很强的相关性。根据Intercept公司公布的数据,OCA能够降低患者体内的碱性磷酸酶水平约50%,而对照组仅为10%。同时数据还显示患者服用这种药物的两周后病情就有所改善,持续服用6个月后药效最为显著。另一方面,在这次临床三期研究中,研究人员并未发现OCA有非常明显的副作用。而目前市面上治疗PBC的药物主要是熊去氧胆酸,这种药物对一些患者疗效并不明显。因此,Imtercept公司将OCA看作是占领PBC药物市场的重点产品。具有巨大的市场潜力。 四、可行性分析:1、研究现状:奥贝胆酸是英特塞普特医药品公司开发研究的一种半合成的鹅去氧胆酸,也是法尼酯衍生物X受体的特异性激动剂,动物试验已证明其改善胰岛素抵抗和减轻肝脏脂肪含量的作用。预计明年上市。我国尚未有本品上市。专利情况: 专利号及申请日期专利名称申请人状态200680017025.6;2006.05.19制备3Α(Β)-7Α(Β)-二羟基-6Α(Β)-烷基-5Β-胆烷酸的方法 伊莱吉尔瑞公司授权200880006937.2;2008.01.1823取代的胆汁酸作为TGR5调节剂及其使用方法英特塞普特医药品公司授权200980154713.0;2009.11.19G蛋白偶联受体5(TGR5)调节剂及其使用方法英特塞普特医药品公司实质审查生效  五、我们的情况介绍:化学反应式:              如果是申报需要,则可以选择我们公司的KK-1-6开始,后面还有3步化学反应(氢化、构型转换和羟基还原) <img width="\"\\"\\\\"\\\\\\\\"554\\\\\\\\"\\\\"\\"\"" height="\"\\"\\\\"\\\\\\\\"130\\\\\\\\"\\\\"\\"\"" src="\"\\"\\\\"\\\\\\\\"/public/ueditor/themes/default/images/spacer.gif\\\\\\\\"\\\\"\\"\"" word_img="\"\\"\\\\"\\\\\\\\"file:///C:\\\\\\\\\\\\\\\\Users\\\\\\\\\\\\\\\\taojiang\\\\\\\\\\\\\\\\AppData\\\\\\\\\\\\\\\\Local\\\\\\\\\\\\\\\\Temp\\\\\\\\\\\\\\\\ksohtml\\\\\\\\\\\\\\\\wps4679.tmp.png\\\\\\\\"\\\\"\\"\"" style="\"\\"\\\\"\\\\\\\\"background:url(/public/ueditor/lang/zh-cn/images/

奥贝胆酸项目介绍 · 基本信息1、项目名称:奥贝胆酸原料药及片剂英文名称:obeticholic acid  商品名称:原研厂家:Intercept Pharmaceuticals化学名称:(3α,5β,6α,7α)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-cholan-24-oic acid分子式:C26H44O4分子量:420.6CAS号:459789-99-2化学结构式:2、剂   型:片剂                                       3、注册分类:化药3.14、规   格:5mg、10mg、25mg5、适 应 症:治疗非酒精性脂肪肝,原发性胆汁性肝硬化(PBC),原发性硬化性胆管炎6、用法用量:   7、是否医保:否 8、零售价:二、国内外上市申报情况(截至2014年6月)国外上市情况2014年5月28日,FDA授予了快速通道资格。2015年1月29日,FDA授予Obeticholic acid突破性治疗资格,用于治疗与非酒精性脂肪性肝炎(NASH)来源:http://ir.interceptpharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=8936992015年2月19日 ,Intercept宣布向FDA提交了Obeticholic acid治疗原发性胆汁性肝硬化的NDA申请 ,预计2015年7月批准。来源:http://ir.interceptpharma.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=8973452014年3月16日,EMA授予Intercept Italia S.R.L的obeticholic acid为孤儿药地位,用于治疗原发性硬化性胆管炎。预计2016年在欧洲批准上市。     2014年3月,日本住友制药计划向日本厚生劳省申报,用于治疗非酒精性脂肪肝(NASH),预计2018年上市国内上市情况:无国内注册申报情况:无 原料API受理号厂家注册分类审评结论状态开始时间制 剂受理号厂家注册分类审评结论状态开始时间  · 政策法规行政保护:无新药监测期:无专利保护:1、化合物专利WO2002072598 A1,无等同中国专利。WO2005082925,无等同中国专利2、用途专利:US20130345188,WO2013192097A1, WO2002072598 A1,WO03080803,WO2005089316无等同中国专利。WO200604439,WO2006044391,无等同中国专利3、晶型专利:WO2013192097  申请日2013.6.17,暂无等同中国专利,要求保护C晶型 · 产品特点Obeticholic Acid(OCA),又名6-乙基鹅去氧胆酸或INT-747,是人初级胆汁酸中鹅去氧胆酸(CDCA)的一种新型衍生物,为法尼酯衍生物X受体(FXR)的天然配体五、临床疗效OCA是近十年才研发出来用于治疗胆汁淤积性肝病的药物,为法尼酯衍生物X受体的天然配体,可促进胆汁分泌,并具有抗纤维化的作用。美国弗吉尼亚医学中心在11月美国旧金山召开的第62届美国肝病研究学会(AASLD)年会上公布了他们的研究结果:研究显示OCA单药治疗PBC确实有效。

产品名称:奥格列汀(omarigliptin )原研公司:默沙东 剂       型:片剂(5mg\\10mg)适  应  症:治疗2型糖尿病作用机理:omarigliptin (奥格列汀)是一种超长效DPP-4(二肽基肽酶Ⅳ)抑制剂,每周口服一次,可产生持续的DPP-4抑制作用,具有全新的降血糖机制,同时具有不增加体重、不会引起低血糖反应、不会引起水肿等优越性。 Generic Name:OmarigliptinSynonym: MK-3102Chemical Name :(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-[2-(methylsulfonyl)-2,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(4H)-yl]tetrahydro-2H-pyran-3-amineCAS number: 1226781-44-7Mechanism of Action: once-weekly oral dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitorIndication: Type 2 diabetes mellitusDevelopment Status: Phase III Clinical Trials (US, EU, UK)Developer: Merck项目进展:目前完成了最终产品奥格列汀的小试实验工作,重点优化了中间体的合成工艺,中间体能够提供公斤级别产品,最终产品奥格列汀,能够提供百克级产品,产品纯度99.0%以上,单一杂质0.10%以下,分析方法等待验证,原研公司在日本、FDA或者EU中的任何一个国家获批8个月内,能够完成3+3的申报工作。四川凯科医学科技有限公司联系人:李江涛:13980918480   028-83334671邮箱:checobd@checopharma.com企业网站:http://www.checopharma.com成熟合成工艺,完成了小试研究,工艺挑战性研究,中试工艺放大研究,其始原料、中间体和最终API分析方法的建立,中控分析方法的建立,有全套杂质。 合作方式:方式一:报价+中间体的销售技术+API申报资料,我们提供中试技术,在你们公司放大3批,还包括CTD格式的申报资料(API部分),负责现场核查。这种方式也是我们比较认可的一种方式。方式二:报价+杂质销售+中间体的销售技术,我们提供中试技术,在你们公司放大3批。  项目进展:API方面,目前完成了最终产品奥贝胆酸的中试工作,重点优化了中间体的合成工艺,中间体能够提供10公斤级别产品,最终产品奥贝胆酸,能够提供公斤级产品,产品纯度99.0%以上,未知单一杂质0.10%以下,分析方法已经建立,工艺和降解杂质,杂质能够提供1g规模的量,完成了晶型的研究制剂方面,完成了处方筛和研究,含量放分析方法的建立   四川凯科医学科技有限公司联系人:李江涛:13980918480   028-83334671邮箱:checobd@checopharma.com企业网站:http://www.checopharma.com

    相关疾病:·尿路感染·肺炎·盲·头痛·多汗症·先天性卵巢发育不全综合征阿维巴坦(Avibactam,, NXL-104)属于二氮杂双环辛酮化合物, 是目前最被看好的新型β-内酰胺酶抑制剂。与三种已上市的β-内酰胺酶抑制剂相比,具有长效和与酶可逆性共价结合,且不会诱导β-内酰胺酶产生。近三年内国内抗生素项目投资遇冷,但实际情况是近三年的抗生素在医院的销售占比并未下降(具体数字可参考南方所林建宁的2015预测报告),与此同时“限抗令”导致抗生素临床应用发生结构性变化,含有β-内酰胺酶抑制剂的复方品种呈增长趋势。阿维巴坦的出现无疑给处于低谷的抗生素领域吹来一股新风。 1、项目概述国际通用名:avibactam中文通用名:阿维巴坦化学名称:[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸单酯化学结构式:FDA适应症:成人复杂性腹腔内感染;复杂性尿路感染(cUTI),包括肾脏感染(肾盂肾炎);革兰氏阴性菌感染2、国外研发进展阿维巴坦与抗生素联合的复配产品目前状态见下表1。表1 处于申请状态的的含有阿维巴坦复方制剂 联用药品 国家 状态 日期阿维巴坦+头孢他啶 [1] 美国 Registered 2015-2-25欧洲 Phase 3 2011-12-31日本 Phase 3 2012-7-31阿维巴坦+头孢洛林酯 [2] 美国 Phase 2 2010-12-31澳大利亚 Phase 1 2012-5-31阿维巴坦+噻肟单酰胺菌素 [3] 英国 Phase 1 2012-9-30美国 Discovery 2012-9-30爱尔兰 Discovery 2014-7-1  3、国内申报情况国内暂无同步注册信息。4、作用机制及该机制优势和特点1.作用机制β-内酰胺酶丝氨酸亲核进攻阿维巴坦酰胺键,开环形成共价结合物,得酶-抑制剂复合体,为酶抑制形式,且不发生水解,再经环合形成内酰胺环又得阿维巴坦。亲核进攻导致开环的速率远远大于环合,致使β-内酰胺酶基本处于抑制状态。在此过程中,阿维巴坦自身结构可经逆反应恢复,因而具有长效的抑酶作用[4] 。2.该机制的优势与特点经典β-内酰胺酶抑制剂均属于β-内酰胺类化合物,抑酶机制基本相同。与β-内酰胺酶形成非共价键Michaelis复合体,丝氨酸亲核进攻酰胺键,β-内酰胺环开环,再经重排等使酶失活,自身结构也被破坏,故也称为自杀性酶抑制剂。阿维巴坦与经典β-内酰胺酶抑制剂的作用机制有本质的区别,经典β-内酰胺酶抑制剂对C类酶不具有或仅具有微弱抑制作用,但阿维巴坦抑制C类酶作用显著,抑酶谱更广。与已上市酶抑制剂相比,阿维巴坦不会诱导β-内酰胺酶产生[4] 。表2 阿维巴坦与现有β内酰胺酶抑制剂特点比较       阿维巴坦(avibactam, NXL-104) 属于二氮杂双环辛酮化合物, 是目前最被看好的非β-内酰胺类抑制剂,其本身并没有明显的抗菌活性, 但能抑制A 型 (包括ESBL 和KPC) 和C 型的β-内酰胺酶。因此, 与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时, 具有广谱抗菌活性, 尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC 酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC 和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。值得一提的是, 阿维巴坦能恢复头孢类抗生素对绝大多数的测试菌株的活性。此外, 体外测试表明阿维巴坦与头孢他洛林酯合用时, 产生抗药性变异的机会较小。虽然阿维巴坦并不能抑制金属β-内酰胺酶 (MBLs), 但它可以降低含有AmpC酶的铜绿假单胞菌对头孢他啶的抗药性[5] 。5、合并用药及临床情况总结5.1.阿维巴坦+头孢他啶 avibactam + ceftazidime [1]该联合用药用于腹腔感染、复杂性尿路感染以及医院获得性肺炎的3期临床已开展,主要报道的临床试验结果如下:①腹腔感染II期临床2008年11月,二期临床开展。在美国,有一项多中心、随机、单盲、活性对照、平行分配的研究,150名患者服用125mg阿维巴坦联合150mg头孢他啶每日三次,或亚胺培南联合西司他丁一天四次,主要终点效应包括基于5-9天治疗后安全性与忍耐度回访测试的微生物响应。患者可选择在治疗4天后改用口服环丙沙星。2011年9月,来自135名患者的临床试验数据呈现在于芝加哥召开的第51届学科会议。(治疗5-9天的)治疗测试回访结果显示如下:头孢他啶+阿维巴坦(n=27) 亚胺培南+西他司丁组(n=35)有利微生物的响应 70.4% 71.4% 在后期回访末期。在各组中显示有利微生物的响应的患者人数比例是相似的。②复杂腹内感染III期临床2012年第二季度,对于患有复杂腹内感染住院患者的三期临床开展。来自RECLAIM-1与RECLAIM-2的合并头条数据于2014年8月被报道,结果显示随机后28天到35天,在临床治愈率方面CAZ-104的终点效应统计上与美罗培南相比显示非劣效性。2011年12月,患有复杂腹内感染患者的三期临床试验开展;2012年4月,该多中心、随机、双盲、平行对照组试验开始招募患有复杂腹内感染的住院患者(预计n=1106),在美国、南美、南非、欧洲、以色列、墨西哥以及远东开展,对比评价CAZ-104联合甲硝唑与merepenem;主要终点效应为28到35天后的临床治愈效果;同时预计在2014年6月完成。2014年8月,来自RECLAIM-1与RECLAIM-2的合并头条数据显示CAZ-104联合甲硝唑与merepenem在28到35天后的临床治愈效果相比显示非劣效性。5.2.阿维巴坦+头孢洛林avibactam sodium + ceftaroline头孢洛林属第五代头孢菌素,对革兰阴性菌的活性与近几代头孢菌素相当,对包括MRSA在内的革兰阳性菌具有强大的抗菌活性,药用形式为头孢洛林酯。2012年研究发现,健康受试者体内,头孢洛林酯与阿维巴坦无明显药代动力学方面的相互作用。剂量高达1800mg时,依然具有良好的耐受性,未见严重不良反应。研究表明,产生超光谱β-内酰胺酶ESBL肠杆菌对头孢洛林-阿维巴坦(1+1mg/L)敏感。阿维巴坦浓度≤4mg/L时,阿维巴坦能够恢复头孢洛林对所有产β-内酰胺酶(除金属β-内酰胺酶外)肠杆菌的抗菌活性。头孢洛林-阿维巴坦可作为由多药耐药肠杆菌或MRSA引发感染的可选治疗方案[4] 。阿维巴坦+头孢洛林目前正处于2期临床研究中,对比其与多利培南治疗复杂尿路感染的效果,结果未见报道[6] 。5.3.阿维巴坦+氨曲南 avibactam+aztreonam[4]氨曲南属单环类β-内酰胺抗生素,主要对革兰阴性菌有效,对β-内酰胺酶高度稳定,但不动杆菌属、假单胞菌属(除铜绿假单胞菌外)、革兰阳性菌或厌氧菌均耐药。2013年,Crandon等试验发现,单用氨曲南只有2株(2/14)肠杆菌被抑制,联用阿维巴坦则所有的肠杆菌(14/14)被抑制,阿维巴坦剂量为375mg和600mg时,药效无明显差异。联用对同时产金属β-内酰胺酶和ESBLs或C类酶革兰阴性菌具有抑制作用。目前正进行阿维巴坦/氨曲南的1期、随机双盲,3部分试验,研究对健康受试者的安全性与耐受性[6] 。5.4.其他联用2012年,Dubreui等研究发现,头孢他啶-阿维巴坦-甲硝唑三药联用(8:8:1)抑制了91.8%(290/316)的厌氧菌菌株,对大多数菌株均显示出增效或协同作用,且未发现菌株耐药。这对于防治日益严重的厌氧菌耐药具有深远的意义。阿维巴坦与亚胺培南、头孢吡肟联用也有报道,但活性和作用范围不及联用头孢他啶、头孢洛林[4] 。6、β内酰胺酶抑制剂<p style="\"\\"text-align:center

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奥贝胆酸项目介绍 一、产品介绍:1.基本情况【药物名称】奥贝胆酸片【成份】主要为奥贝胆酸【适应证】本品适用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)。【规格】5mg;10mg【原研企业】Intercept2、产品特点:奥贝胆酸是一种半合成的鹅去氧胆酸,也是法尼酯衍生物X受体的特异性激动剂,动物试验已证明其改善胰岛素抵抗和减轻肝脏脂肪含量的作用。根据最新的III期研究,奥贝胆酸可能会成为未来超过20年治疗原发性胆汁性肝硬化的首选新方法。熊去氧胆酸(UDCA)是目前唯一被批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化的药物,但是高达50%的患者对它没有充分反应。奥贝胆酸是一种选择性类法尼醇X核内受体激动剂,作用机制与UDCA不一样。给予对UDCA不耐受或不充分反应的患者奥贝胆酸后,能够产生临床和统计学意义的生化改善,这表明它与临床获益有很强的相关性。3. 药理毒理1、药理作用奥贝胆酸是一种半合成的鹅去氧胆酸,也是法尼酯衍生物X受体的特异性激动剂,动物试验已证明其改善IR和减轻肝脏脂肪含量的作用。临床试验证明了奥贝胆酸除增加胰岛素敏感性外,尚可改善肝脏炎症和纤维化水平,并有一定的减轻体质量作用阻司。 2、临床研究本研究招募了216例对UDCA不耐受或无充分反应的原发性胆汁性肝硬化患者。所有患者的碱性磷酸酶(ALP)水平至少是正常上限(ULN)的1.67倍和/或总胆红素水平介于ULN和2倍ULN之间。主要终点是经过12个月治疗后达到ALP水平低于1.67倍ULN、ALP水平比基线水平降低至少15%,同时总胆红素水平正常的患者比率。基线信息方面,患者的平均年龄是56岁,确诊原发性胆汁性肝硬化时的平均年龄是47岁。在研究队列中,91%为女性,93%接受UDCA治疗。在216例受试者人群中,198例患者完成了试验。患者被随机分为了接受每日奥贝胆酸5mg治疗组、每日奥贝胆酸10mg治疗组和安慰剂治疗组,治疗12个月。6个月后,大约一半奥贝胆酸5mg治疗组的患者能够耐受药物,但ALP水平仍然至少是ULN的1.67倍或者总胆红素水平低于ULN,这些患者滴定到10mg剂量。滴定治疗组、口服5mg治疗组和口服10mg治疗组达到主要终点的患者比率没有统计学差异。通过受试者分析,口服10mg治疗组比安慰剂治疗组有更多的患者达到主要终点(分别为47% 和 10%; P < 0.0001),滴定10mg治疗组比安慰剂治疗组有更多的患者达到主要终点(分别为46% 和 10%; P < 0.0001)。口服10mg治疗组比安慰剂治疗组ALP水平降低更大(分别为39% 和 5%; P<0.0001),滴定10mg治疗组比安慰剂治疗组ALP水平降低更大(分别为33% 和 5%; P<0.0001)。口服10mg治疗组和滴定10mg治疗组总胆红素水平均显著降低(P<0.05),安慰剂组则出现总胆红素水平增加的趋势。此外,其他肝脏功能指标,包括γ-谷氨酰转移酶、丙氨酸转氨酶和谷草转氨酶则显著降低(P均<0.001)。 二、技术背景:1、胆汁性肝硬化治疗药物熊去氧胆酸:熊去氧胆酸可使胆汁淤积症的血清标记物得到改善,3个月内可使血清胆红素明显下降,血清碱性磷酸酶、转氨酶、胆固醇及IgM均明显下降。D-青霉胺:能降低肝内铜水平,抑制炎性反应,减轻纤维化,延长患者生存期。严重不良反应有皮疹、蛋白尿、血小板或粒细胞减少,应每周查尿蛋白,4周后每月查1次,观察白细胞计数变化,必要时需中止治疗。免疫抑制药:①环孢素A,作用明显,但因有肝肾毒性不宜久用,治疗8周后血清碱性磷酸酶明显下降。②氨甲蝶呤,早期小剂量应用可改善组织学变化。③硫唑嘌呤,可改善胆管的排泄,似对皮肤瘙痒有效,但副作用较大,且不能阻止肝细胞功能衰竭。 2、奥贝胆酸优势特点奥贝胆酸是一种半合成的鹅去氧胆酸,也是法尼酯衍生物X受体的特异性激动剂,动物试验已证明其改善胰岛素抵抗和减轻肝脏脂肪含量的作用。根据最新的III期研究,奥贝胆酸可能会成为未来超过20年治疗原发性胆汁性肝硬化的首选新方法。熊去氧胆酸(UDCA)是目前唯一被批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化的药物,但是高达50%的患者对它没有充分反应。奥贝胆酸是一种选择性类法尼醇X核内受体激动剂,作用机制与UDCA不一样。给予对UDCA不耐受或不充分反应的患者奥贝胆酸后,能够产生临床和统计学意义的生化改善,这表明它与临床获益有很强的相关性。 三、市场情况:熊去氧胆酸(UDCA)是目前唯一被批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化的药物,但是高达50%的患者对它没有充分反应。奥贝胆酸是一种选择性类法尼醇X核内受体激动剂,作用机制与UDCA不一样。给予对UDCA不耐受或不充分反应的患者奥贝胆酸后,能够产生临床和统计学意义的生化改善,这表明它与临床获益有很强的相关性。根据Intercept公司公布的数据,OCA能够降低患者体内的碱性磷酸酶水平约50%,而对照组仅为10%。同时数据还显示患者服用这种药物的两周后病情就有所改善,持续服用6个月后药效最为显著。另一方面,在这次临床三期研究中,研究人员并未发现OCA有非常明显的副作用。而目前市面上治疗PBC的药物主要是熊去氧胆酸,这种药物对一些患者疗效并不明显。因此,Imtercept公司将OCA看作是占领PBC药物市场的重点产品。具有巨大的市场潜力。 四、可行性分析:1、研究现状:奥贝胆酸是英特塞普特医药品公司开发研究的一种半合成的鹅去氧胆酸,也是法尼酯衍生物X受体的特异性激动剂,动物试验已证明其改善胰岛素抵抗和减轻肝脏脂肪含量的作用。预计明年上市。我国尚未有本品上市。专利情况: 专利号及申请日期专利名称申请人状态200680017025.6;2006.05.19制备3Α(Β)-7Α(Β)-二羟基-6Α(Β)-烷基-5Β-胆烷酸的方法 伊莱吉尔瑞公司授权200880006937.2;2008.01.1823取代的胆汁酸作为TGR5调节剂及其使用方法英特塞普特医药品公司授权200980154713.0;2009.11.19G蛋白偶联受体5(TGR5)调节剂及其使用方法英特塞普特医药品公司实质审查生效  五、我们的情况介绍:化学反应式:              如果是申报需要,则可以选择我们公司的KK-1-6开始,后面还有3步化学反应(氢化、构型转换和羟基还原) <img width="\"\\"\\\\"\\\\\\\\"554\\\\\\\\"\\\\"\\"\"" height="\"\\"\\\\"\\\\\\\\"130\\\\\\\\"\\\\"\\"\"" src="\"\\"\\\\"\\\\\\\\"/public/ueditor/themes/default/images/spacer.gif\\\\\\\\"\\\\"\\"\"" word_img="\"\\"\\\\"\\\\\\\\"file:///C:\\\\\\\\\\\\\\\\Users\\\\\\\\\\\\\\\\taojiang\\\\\\\\\\\\\\\\AppData\\\\\\\\\\\\\\\\Local\\\\\\\\\\\\\\\\Temp\\\\\\\\\\\\\\\\ksohtml\\\\\\\\\\\\\\\\wps4679.tmp.png\\\\\\\\"\\\\"\\"\"" style="\"\\"\\\\"\\\\\\\\"background:url(/public/ueditor/lang/zh-cn/images/

产品名称:奥格列汀(omarigliptin )原研公司:默沙东 剂       型:片剂(5mg\\10mg)适  应  症:治疗2型糖尿病作用机理:omarigliptin (奥格列汀)是一种超长效DPP-4(二肽基肽酶Ⅳ)抑制剂,每周口服一次,可产生持续的DPP-4抑制作用,具有全新的降血糖机制,同时具有不增加体重、不会引起低血糖反应、不会引起水肿等优越性。 Generic Name:OmarigliptinSynonym: MK-3102Chemical Name :(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-[2-(methylsulfonyl)-2,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(4H)-yl]tetrahydro-2H-pyran-3-amineCAS number: 1226781-44-7Mechanism of Action: once-weekly oral dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitorIndication: Type 2 diabetes mellitusDevelopment Status: Phase III Clinical Trials (US, EU, UK)Developer: Merck项目进展:目前完成了最终产品奥格列汀的小试实验工作,重点优化了中间体的合成工艺,中间体能够提供公斤级别产品,最终产品奥格列汀,能够提供百克级产品,产品纯度99.0%以上,单一杂质0.10%以下,分析方法等待验证,原研公司在日本、FDA或者EU中的任何一个国家获批8个月内,能够完成3+3的申报工作。四川凯科医学科技有限公司联系人:李江涛:13980918480   028-83334671邮箱:checobd@checopharma.com企业网站:http://www.checopharma.com成熟合成工艺,完成了小试研究,工艺挑战性研究,中试工艺放大研究,其始原料、中间体和最终API分析方法的建立,中控分析方法的建立,有全套杂质。 合作方式:方式一:报价+中间体的销售技术+API申报资料,我们提供中试技术,在你们公司放大3批,还包括CTD格式的申报资料(API部分),负责现场核查。这种方式也是我们比较认可的一种方式。方式二:报价+杂质销售+中间体的销售技术,我们提供中试技术,在你们公司放大3批。  项目进展:API方面,目前完成了最终产品奥贝胆酸的中试工作,重点优化了中间体的合成工艺,中间体能够提供10公斤级别产品,最终产品奥贝胆酸,能够提供公斤级产品,产品纯度99.0%以上,未知单一杂质0.10%以下,分析方法已经建立,工艺和降解杂质,杂质能够提供1g规模的量,完成了晶型的研究制剂方面,完成了处方筛和研究,含量放分析方法的建立   四川凯科医学科技有限公司联系人:李江涛:13980918480   028-83334671邮箱:checobd@checopharma.com企业网站:http://www.checopharma.com

奥格列汀项目介绍第一部分                              (保密资料)一. 奥格列汀基本技术资料中文名称:奥格列汀英文名称:OmarigliptinCAS:   1226781-44-7中文名:(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)吡咯并[3,4-C]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺其他名称:MK-3102适应症:2型糖尿病,长效DPP-4抑制剂,原研公司MERK已完成III期临床,2014年底在日本提交上市申请,预计2015年下半年获批上市剂型:片剂,预计为25mg/片化合物专利:ZL200980154484.2,已授权,2029-11-11到期化学结构:完成进度:完成了中间体和最终产品的小试和中试工作,中控分析方法的建立,中间体分析方法的建立,成品质量标准和分析方法的建立,中间体和杂质的合成和控制策略,能提供十公斤级别的API产品和中间体。二. 合成路线三. 溶剂无使用一类溶剂四. 高效液相分析方法(一)非手性分析分析方法已经建立,典型图谱如下:(二)手性分析分析方法已经建立,图谱如下:五. 结构确证(一)高分辨质谱 (二)核磁六. 杂质分析成品的杂质列表<td width="\"\\"317\\"\"" valign="\"\\"center\\"\"" style="\"\\序号结构式产生的杂质的原因备注API-1(保密)顺式异构体消旋物API-2(保密)顺式异构体消旋物API-3(保密)对映异构体API-4(保密)差向异构体API-5(保密)同分异构体API-6(保密)同分异构体中间体API-7(保密)中间体API-8(保密)氧化物API-9(保密)中间体API-10(保密)原料杂质带入副产物API-11(保密)原料杂质带入副产物API-12

成熟合成工艺,完成了小试研究,工艺挑战性研究,中试工艺放大研究,其始原料、中间体和最终API分析方法的建立,中控分析方法的建立,有全套杂质。 合作方式:方式一:报价+中间体的销售技术+API申报资料,我们提供中试技术,在你们公司放大3批,还包括CTD格式的申报资料(API部分),负责现场核查。这种方式也是我们比较认可的一种方式。方式二:报价+杂质销售+中间体的销售技术,我们提供中试技术,在你们公司放大3批。  项目进展:API方面,目前完成了最终产品奥贝胆酸的中试工作,重点优化了中间体的合成工艺,中间体能够提供10公斤级别产品,最终产品奥贝胆酸,能够提供公斤级产品,产品纯度99.0%以上,未知单一杂质0.10%以下,分析方法已经建立,工艺和降解杂质,杂质能够提供1g规模的量,完成了晶型的研究制剂方面,完成了处方筛和研究,含量放分析方法的建立

成熟合成工艺,完成了小试研究,工艺挑战性研究,中试工艺放大研究,其始原料、中间体和最终API分析方法的建立,中控分析方法的建立,有全套杂质。 合作方式:方式一:报价+中间体的销售技术+API申报资料,我们提供中试技术,在你们公司放大3批,还包括CTD格式的申报资料(API部分),负责现场核查。这种方式也是我们比较认可的一种方式。方式二:报价+杂质销售+中间体的销售技术,我们提供中试技术,在你们公司放大3批。  项目进展:API方面,目前完成了最终产品奥贝胆酸的中试工作,重点优化了中间体的合成工艺,中间体能够提供10公斤级别产品,最终产品奥贝胆酸,能够提供公斤级产品,产品纯度99.0%以上,未知单一杂质0.10%以下,分析方法已经建立,工艺和降解杂质,杂质能够提供1g规模的量,完成了晶型的研究制剂方面,完成了处方筛和研究,含量放分析方法的建立